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婴儿接种疫苗并不能预测婴儿死亡率的上升：纠正过去的错误信息
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可 它是根据作者/资助者提供的，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。（未经同行评审认证）
使用未配对的图像到图像翻译网络纠正气候模型模拟
摘要：我们评估了未配对的图像到图像翻译网络的适用性，以纠正通过全球大气循环模型模拟的数据。我们使用无监督的图像对图像翻译（单元）神经网络体系结构来映射在以南亚季风为中心的地理区域中的HADGEM3-A-N216模型和ERA5重新分析数据之间的数据，该区域中具有充分记录的严重偏见。单位网络构建了跨变量的相关性和空间结构，但产生的偏置校正比目标分布少。通过将单位神经网络与经典的分位数映射技术（QM）相结合，我们可以制定比任何一个单独的偏差校正。单元1 QM方案显示可以纠正单个变量的跨变量相关性，空间模式和所有边际分布。对这种联合分布的仔细校正对于化合物极端研究至关重要。
揭示 Crispr-Cas9 技术在纠正 SCD 基因突变方面的治疗潜力
摘要 镰状细胞病是一种遗传性疾病，由 HBB 基因突变导致正常血红蛋白被异常血红蛋白取代而引起。对于这种疾病，只有少数暂时的、对症高效的治疗方法；因此，迫切需要找到更有效的永久性治疗方法。已经考虑进行一项实验，使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术编辑导致镰状细胞病的 HBB 基因突变。我们从 SCD 患者中纯化了 HSC，然后使用 CRISPR-Cas9 系统编辑 HBB 基因。通过 HPLC 检测编辑后的细胞的血红蛋白生成情况，并通过 PCR 检测突变状态。我们还描述了功能分析和涉及临床前动物的研究，以测试编辑后的 HSC 的功效。HPLC 和 PCR 分析的结果显示健康个体和 SCD 患者的血红蛋白谱不同。对患者 HSC 的 CRISPR-Cas9 编辑的计算机模拟分析预测，治疗后，正常血红蛋白可能会从 8.2 g/dL 增加到 10.2 g/dL。预计编辑后的 HSC 将表现出 30-50% 的基因校正效率，并产生具有正常形态和增强的抗镰状细胞的红细胞。本文描述的工作概述了通过基因突变的直接作用，CRISPR-Cas9 对 SCD 治疗的治疗增强作用的转变。尽管这种技术已显示出巨大的前景，但需要进一步优化递送方法、脱靶效应和转化为临床试验。这些发现强调了对用于治疗 SCD 等遗传疾病的基因编辑方法的进一步研究。
基础编辑纠正常见的salla病slc17a5 c.115c> t变体
自由唾液酸储存障碍（FSASD）是由SLC17A5基因的病原体变异引起的，该基因编码了lyso- somal跨膜蛋白sialin。sialin的损失或缺乏效率会损害FSA从溶酶体中传输，导致细胞功能障碍和神经系统障碍，最严重的FSASD形式导致童年时期死亡。目前尚无FSASD的疗法。在这里，我们评估了针对创始人变体的CRISPR-CAS9介导的定向修复（HDR）和腺嘌呤基础编辑（ABE）SLC17A5 C.115C> t（P.Arg39cys）在人类皮肤上的效果。We observed min- imal correction of the pathogenic variant in HDR samples with a high frequency of undesired insertions/deletions (indels) and signi fi cant levels of correction for ABE-treated samples with no detectable indels, supporting previous work showing that CRISPR-Cas9-mediated ABE outperforms HDR.此外，ABE治疗纯合或复合杂合子SLC17A5 c.115c> t人类皮肤纤维细胞降低了FSA的显着减少，以支持疾病病理学的改善。将这种安倍策略转换为携带slc17a5 c.115c> t变体的小鼠胚胎纤维细胞概括了这些结果。我们的研究将基础编辑作为FSASD变体SLC17A5 c.115c> t的治疗方法的可行性，并突出了基础编辑在单基因疾病中的实用性，而单基膜蛋白功能受损。
体内腺嘌呤碱基编辑纠正新生小鼠 Hurler 综合征模型
© 作者 2023。开放存取 本文根据知识共享署名 4.0 国际许可协议进行授权，允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的信任，提供知识共享许可协议的链接，并指明是否做出了更改。 本文中的图片或其他第三方资料包含在文章的知识共享许可协议中，除非资料的致谢中另有说明。 如果资料未包含在文章的知识共享许可协议中，且您的预期用途不被法定规定允许或超出了允许的用途，则需要直接从版权所有者处获得许可。 要查看此许可证的副本，请访问 http://creat iveco mmons. org/licen ses/ by/4. 0/。
基因组编辑无核酸酶为编辑的肝细胞赋予了增殖优势，并纠正了威尔逊病
引言威尔逊疾病（WD）是由ATP7B基因中的致病变异引起的一种罕见的常染色体隐性代谢疾病，它编码了P型铜转运ATPase，并且主要在HEPATOCYTES中表达。ATP7B在铜代谢中起着至关重要的作用，为铜蛋白合成提供了铜，并将过量的铜释放到胆汁中。ATP7B功能的丧失会导致肝脏中的有毒铜沉积物，并且在较小程度上，在大脑，眼睛和肾脏中导致慢性肝炎和肝硬化，直到肝脏衰竭，并导致精神病和神经系统缺陷。当前的WD疗法基于螯合剂的去除和减少锌盐铜肠吸收的铜沉积物（1）。治疗在所有WD患者中均不有效，无反应者通常需要肝移植（2）。此外，遵守治疗通常是一个问题，尤其是在青少年中（3，4）。腺相关病毒（AAV）载体被认为是肝脏定向基因治疗的首选载体，并且正在迅速进入诊所（5）。使用AAV载体的经典基因替代方法已在成年ATP7B - / - 小鼠（6）中实现了疾病校正。然而，WD可以在年轻人中表现出来，而在生长肝脏中早期施用了伴有肝AAV载体可能会导致由于肝细胞增殖而导致转基因表达的逐渐丧失。此外，大多数WD患者在诊断时已经存在肝损伤（7），再生反应可能会进一步促进转基因稀释。此策略利用相反，基因组编辑会导致永久性基因组DNA修饰，如果发生增殖，则由子细胞遗传，从而避免转基因稀释。AAV介导的无启动子转基因在白蛋白（ALB）基因座中的靶向整合已被开发为一种安全有效的肝脏定向基因组编辑方法（8）。
利用纳米技术纠正疾病潜在剪接缺陷的创新治疗和给药方法
前 mRNA 的选择性剪接对细胞和组织特异性蛋白质表达模式的多样性有很大影响。全球转录组分析表明，90% 以上的人类多外显子基因都是选择性剪接的。剪接过程的改变会导致错误剪接事件，从而导致遗传疾病和病理，包括各种神经系统疾病、癌症和肌营养不良症。近几十年来，研究有助于阐明调节选择性剪接的机制，在某些情况下，还揭示了这些机制的失调如何导致疾病。由此产生的知识使我们能够设计出新的治疗策略来纠正剪接衍生的病理。在这篇综述中，我们主要关注针对剪接的治疗方法，并重点介绍基于纳米技术的基因传递应用，以解决核酸疗法面临的挑战和障碍。
无需核酸酶的基因组编辑赋予编辑肝细胞增殖优势并纠正威尔逊病
简介 威尔逊病 (WD) 是一种罕见的常染色体隐性铜代谢障碍，由 ATP7B 基因的致病变异引起，该基因编码 P 型铜转运 ATPase，主要在肝细胞中表达。ATP7B 在铜代谢中起着关键作用，为铜蛋白合成提供铜，并将过量的铜释放到胆汁中。ATP7B 功能丧失会导致肝脏中出现有毒的铜沉积，在较小程度上还会在脑、眼和肾脏中出现，从而导致慢性肝炎和肝硬化直至肝功能衰竭，以及精神和神经功能障碍。目前对 WD 的治疗方法是通过螯合剂去除铜沉积物和通过锌盐减少肠道对铜的吸收 (1)。这种疗法并非对所有 WD 患者都有效，对治疗无反应的患者通常需要肝移植 (2)。此外，治疗依从性往往是一个问题，尤其是在青少年中 (3, 4)。腺相关病毒 (AAV) 载体被认为是肝脏定向基因治疗的首选载体，并正在迅速进入临床 (5)。使用 AAV 载体的经典基因置换方法已在成年 Atp7b –/– 小鼠中实现了疾病纠正 (6)。然而，WD 可能在年轻个体中表现出来，在生长的肝脏中早期施用游离型 AAV 载体可能会导致由于肝细胞增殖而逐渐丧失转基因表达。此外，大多数 WD 患者在诊断时已经出现肝损伤 (7)，再生反应可能会进一步促进转基因稀释。相反，基因组编辑会导致永久性的基因组 DNA 修饰，如果发生增殖，子细胞会继承这些修饰，从而避免转基因稀释。AAV 介导的白蛋白 (Alb) 基因座内无启动子转基因的靶向整合已被开发为一种安全有效的肝脏定向基因组编辑方法 (8)。该策略利用
腺嘌呤碱基编辑器介导的常见和严重 IVS1-110 (G>A) 地中海贫血突变的纠正
1 法国巴黎城市大学 INSERM UMR1163 想象研究所染色质和发育过程中基因调控实验室；2 法国巴黎巴黎公立医院内克尔儿童医院生物治疗临床研究中心；3 法国巴黎巴黎城市大学 INSERM UMR1163 想象研究所人类淋巴造血实验室；4 法国巴黎巴黎公立医院内克尔儿童医院生物治疗系；5 法国巴黎巴黎城市大学 INSERM UMR1163 想象研究所生物信息学平台；6 意大利米兰圣拉斐尔科学研究所 (IRCCS) 里维埃拉与克拉特雷松基因治疗研究所 (SR-TIGET)； 7 生命健康圣拉斐尔大学，米兰，意大利
胎盘纳米粒子介导的IGF1基因治疗纠正豚鼠模型中的胎儿生长限制
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年10月12日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.08.21.554147 doi：Biorxiv Preprint