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C-JUN的磷酸化状态和DNA结合活性取决于结合位点的细胞内浓度 第8卷31980核酸研究 受体结合的尿激酶与I型纤溶酶原激活剂抑制剂的可及性 胰岛素调节有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶（MEK），有丝分裂原激活的蛋白激酶和酪蛋白激酶在细胞核中：Possibl gi-protein A大鼠大脑皮层中的亚基 协调人造血细胞中HOX基因的调节 在体内抑制tonb盒的tonb盒共识pentapeptide 中的甲基定向修复框架突变 CALF的DNA依赖性RNA聚合酶的合成...
基因选择性转录因子通过与其靶基因调节区域内的特定DNA元件结合（1）。但是，并非完全定义此DNA结合的序列要求。几个参数，例如蛋白质 - 蛋白质相互作用与相邻结合的因素，DNA结构的影响（弯曲等）。），重要的是，结合位点与认知因子的比率确定给定转录因子是否可以有效地与相应的结合位点相互作用。体外和大概也在体内也是如此，对于确定转录因子是否会与其最佳识别序列的变体结合，因此，它的基因调节。在这些考虑因素中提示，我们询问是否存在一种蜂窝机制，该机制是否存在在转录因子活动和可用目标位点的繁琐之间保持平衡。对AP-1家族成员的特征良好转录因子C-Jun进行了实验（2-4）。包含AP-1结合位点的启动子是C-Jun调节的目标。C-Jun的活性受到多种机制的紧密控制，并且对蛋白质的异常调节会导致恶性转化和致癌作用（5）。在这项研究中，我们描述了一种机制，该机制通过改变其磷酸化态的DNA结合活性，取决于细胞中存在的C-Jun结合位点的浓度。这种机制可以用来设置和微调C-Jun与其结合位点的比率。有趣的是，与这种现象有关的磷酸化位点与以前据报道经历信号依赖性去磷酸化相同。
糖皮质激素反应组织纤溶酶原激活剂（...
摘要：压力事件触发了一组复杂的生物学反应，这些反应跟随钟形的表演。低压力条件已显示出会引起有益的影响，特别是对突触可塑性以及认知过程的增加。相比之下，过度强烈的压力可能会产生有害的行为影响，从而导致几种与压力相关的病理，例如焦虑，抑郁，吸毒，强迫症和压力和创伤相关疾病（例如，在创伤事件的情况下，创伤后应激障碍或PTSD）。多年来，我们已经证明，海马中的糖皮质激素激素（GCS）响应于胁迫，介导了组织纤溶酶原激活剂（TPA）表达之间的平衡及其自身抑制剂纤溶酶纤溶酶质激活剂抑制剂-1（PAI-1）蛋白之间的平衡之间的分子转移。有趣的是，有利于PAI-1的转变负责PTSD样记忆诱导。在这篇综述中，在描述了涉及GC的生物系统之后，我们强调了TPA/PAI-1不平衡在临床前和临床研究中观察到的关键作用，与应激相关病理条件的出现相关。因此，TPA/PAI-1蛋白水平可以是随后发作与压力相关疾病的预测生物标志物，其活性的药理调节可能是这些使这些衰减疾病的潜在新治疗方法。
血浆纤溶酶原激活剂抑制剂-2 抗原水平...
摘要背景：妊娠期由于纤溶和凝血系统发生变化，导致血液处于高凝状态。这些变化包括促凝物质增加和低纤溶，这是由于纤溶酶原激活剂抑制剂-2 增加和恶性疟原虫 (Pf) 通过分泌恶性疟原虫红细胞膜蛋白-1 (Pf Emp-1) 诱导的凝血所致，加剧了孕妇的病情。本研究评估了感染恶性疟原虫疟疾的孕妇血浆 PAI-2 抗原水平。材料和方法：这项以医院为基础的横断面研究招募了 85 名孕妇，其中 55 名 (64.7%) 为 Pf 疟疾阳性，30 名 (35.3%) 为 Pf 疟疾阴性（对照组）。在无菌条件下抽取静脉血，进行薄血膜和厚血膜疟原虫显微镜检查、全血细胞计数分析，并用夹心 ELISA 测定 PAI-2 Ag 水平。使用 SPSS 26.0 版进行数据分析，p<0.05 认为具有统计学意义。结果：Pf 疟疾感染孕妇的血红蛋白、RBC、HCT、MCV、MCH、MCHC、绝对淋巴细胞计数和 PLT 值低于对照孕妇组（p<0.05）。孕周、妊娠次数、产次和妊娠间隔对参与者的 PAI-2 浓度没有显著影响（p=0.425、p=0.953、p=0.174 和 p=0.826）。Pf 疟疾孕妇的 PAI-2 水平高于对照组孕妇（p<0.001）。疟原虫密度与 PAI-2 Ag 水平之间存在显著相关性（r=0.812，p<0.001）。结果表明，PAI-2 Ag 浓度随疟原虫密度增加而增加。结论：感染恶性疟原虫的孕妇血浆 PAI-2 抗原水平高于未患疟疾的孕妇。结果表明，PAI-2 Ag 水平随疟疾感染的进展和疟原虫密度增加而增加。疟疾和妊娠的发病机制可能导致红细胞参数和血小板减少。
完全性纤溶酶原激活剂抑制剂 1 缺乏
参考文献 • Fay WP、Parker AC、Condrey LR、Shapiro AD。人类纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）缺乏症：PAI-1 基因无效突变大家族的特征。Blood。1997 年 7 月 1 日；90(1)：204-8。PubMed 上的引用（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9207454） • Flevaris P、Vaughan D。纤溶酶原激活剂抑制剂 1 型在纤维化中的作用。Semin Thromb Hemost。2017 年 3 月；43(2)：169-177。 doi:10.1055/s-0036- 1586228。Epub 2016 年 8 月 24 日。PubMed 引用 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27556351) • Heiman M、Gupta S、Lewandowska M、Shapiro AD。完全型纤溶酶原激活剂抑制剂 1 缺乏症。 2017 年 8 月 3 日 [2023 年 2 月 23 日更新]。见：Adam MP、Feldman J、Mirzaa GM、Pagon RA、Wallace SE、Amemiya A，编辑。 GeneReviews(R)[互联网]。西雅图（华盛顿州）：华盛顿大学西雅图分校； 1993-2025。可从 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK447152/ 获取 PubMed 引文 ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28771291 )
孟德尔随机化显示纤溶酶原是心肌梗死和心房颤动的共同治疗靶点
简介心肌梗死 (MI) 是由于心肌部分血流不足引起的，从而导致胸痛、气短和心律失常等症状。1 值得注意的是，压力、高胆固醇、肥胖、糖尿病、吸烟和更年期都会增加 MI 的风险。2 研究表明，阿司匹林和他汀类药物等药物可以降低 MI 的风险。3,4 心房颤动 (AF) 是指心律不齐且通常很快，它会增加心脏形成血栓的风险。AF 会增加 MI 和中风的风险。5,6 在 AF 患者中，MI 的发病率比非 AF 患者高出约 50%，并且 6-21% 的急性 MI 患者同时存在 AF。7-9 此外，有高血压病史的患者患 AF 的风险较高。10 观察性研究表明 MI 和 AF 之间存在关联，并提出了几种机制。例如，MI 可以
纤溶酶原激活剂抑制剂1通过促进程序性细胞死亡 - 凸的表达1
记录的版本：此预印本的一个版本于2024年10月5日在自然通讯上发布。请参阅https://doi.org/10.1038/s41467-024-52960-9。
使用组织型纤溶酶原激活剂诱导的血浆血浆凝块裂解时间
f i g u r e 3可溶性血栓瘤蛋白（STM）和组织型纤溶酶原激活剂诱导的血浆凝块裂解时间（TPA-PCLT）与脓毒症分发的血管内凝血凝血凝血凝结患者在STM治疗前后的血管凝集患者的血浆中的血浆（TPA-PCLT）的变化。在重组STM（RSTM）处理后（PRE）之前（前）和24小时，在不同时间和24小时获得血浆样品。（a）显示了等离子体STM水平。（b）在存在和不存在RSTM和活化的凝血酶活化的纤维结构抑制剂（TAFIA）抑制剂的情况下，TPA-PCLT（Th）。数据表示为重复数据的平均TPA-PCLT时间。开放圈：tpa-pclt（th）;闭环：TPA-PCLT（TH） + RSTM;开放三角：TPA-PCLT（TH） + TAFIA抑制剂；闭合三角形：TPA-PCLT（TH） + RSTM + TAFIA抑制剂。
纤溶酶原激活剂抑制剂1通过促进程序性细胞死亡 - 凸的表达1
纤维化系统与癌症进展之间的相关性已被广泛认可（1-3）。该机制的中心因素包括尿激酶纤溶酶原激活剂（UPA），UPA受体（UPAR）和UPA抑制剂，纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）。鉴于与肿瘤UPA表达增加的证据与降低的总生存率和随之而来的PAI-1对UPA的抑制作用相关的证据，假设PAI-1对pai-1具有抗肿瘤特性，这些特性延迟了癌症的进展（4，5）。矛盾的是，已经发现高水平的PAI-1与各种癌症的预后不良相关。这被称为“ PAI-1悖论”（6-8）。在各种肿瘤中PAI-1的过表达是临床结果不佳和对治疗反应不佳的有力预测指标（9，10）。的确，PAI-1是一种多功能蛋白，可调节纤维化以及细胞增殖，迁移和凋亡（11-13）。此外，在肿瘤微环境中由各种细胞类型产生后，包括肿瘤细胞，脂肪细胞，巨噬细胞，菌丝，培根细胞，平滑肌细胞和内皮细胞（10），PAI-1，PAI-1在肿瘤发生中扮演自身分泌和旁骨作用（14）。虽然足够的数据表明PAI-1与癌症之间存在联系，但其对癌症进展的精确影响仍在争论中。程序性细胞死亡配体1（PD-L1）与其受体，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）结合，并抑制T淋巴细胞增殖，细胞因子产生和细胞溶解活性，抑制免疫反应（15，16）。尽管这种机制有助于抵消自身免疫性疾病发病机理，但它也阻碍了免疫细胞消除肿瘤细胞的能力（17、18）。与主要在免疫细胞上表达的PD-1不同，PD-L1在肿瘤细胞和周围细胞上表达，包括肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和癌症 - 相关的纤维细胞（CAFS）（CAFS）（19，20）。因此，PD-L1在逃避肿瘤免疫反应中起着重要作用，几种转录因子调节其转录激活（21）。JAK/STAT途径涉及与PD-L1启动子结合并调节PD-L1表达的关键转录因子（18，22）。尽管大量数据支持PAI-1参与癌症进展，但PAI-1是否有助于肿瘤免疫
纤溶酶原激活剂抑制剂 1 与高相关...
简介：高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 是上皮性卵巢癌 (EOC) 中最常见和最致命的亚型，每年导致超过 140,000 人死亡。由于缺乏筛查方法，发病率和死亡率加剧，复发也很常见。纤溶酶原激活剂抑制剂 1 (PAI-1，SERPIN E1 的蛋白质产物) 参与止血、细胞外基质 (ECM) 重塑以及肿瘤细胞迁移和侵袭。过度表达与 EOC 预后不良有关。血小板显著增加体外癌细胞中的 PAI-1，并可能导致循环肿瘤细胞 (CTC) 的血源性转移。CTC 是活的肿瘤细胞，它们通常在血小板的帮助下进入血管并通过循环系统传播，有可能形成继发性转移。在这里，我们提供证据表明 PAI-1 是血小板-癌细胞相互作用组的核心，并在转移级联中发挥作用。
一种新型的遗传编码的双环肽抑制剂的人类尿激酶型纤溶酶原激活剂具有更好的交叉反应性
抑制人尿激酶型纤溶酶原活化剂（HUPA）是一种在细胞细胞蛋白水解中起重要作用的丝氨酸蛋白酶，是降低肿瘤细胞浸润性和转移活性的有前途策略。然而，由于HUPA与其他旁拉丝氨酸蛋白酶的高结构相似性，选择性小分子HUPA抑制剂的产生已被证明是具有挑战性的。产生更具体疗法的努力导致了基于环状肽的抑制剂的发展，对HUPA的选择性更高。虽然需要后一种特性，但在临床前小鼠模型中，直系同源物鼠的保留却带来了抑制剂测试的困难。在这项工作中，我们采用了一种基于达尔文进化的方法来识别HUPA的噬菌体编码的双环肽抑制剂，对Murine UPA（MUPA）具有更好的交叉反应性。最佳选择的双环肽（UK132）分别抑制了HUPA和MUPA，K I值分别为0.33和12.58 µm。抑制作用似乎对UPA是特定的，因为UK132仅弱抑制了一组结构相似的丝氨酸蛋白酶。去除或取代第二个环，一个未在体外进化的循环导致效力低于UK132的单核细胞和双环肽类似物。交换1,3,5- Tris-（溴甲基） - 苯苯，其与噬菌体选择中未使用不同的小分子的苯二苯，导致效力降低了80倍，揭示了分支环化连接器的重要结构作用。UK132中精氨酸的进一步亚属菌对赖氨酸的进一步构成，导致了对HUPA（K I = 0.20 µM）和鼠直系同源物（K I = 2.79 µm）的抑制效力增强的双环肽UK140。通过结合良好的特异性，纳摩尔亲和力和低分子质量，在这项工作中开发的双环肽抑制剂可能会为发展有效和选择性的抗反转移疗法的发展提供新颖的人类和鼠交叉反应性铅。