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TAK1的药理抑制可防止并诱导实验器官纤维化的消退
引言系统性硬化症（SSC）的发病机理涉及皮肤和多个内部器官中的血管病，免疫失调和对组织纤维化（1、2）。tgf-β具有有效的促链活性，异常的TGF-β活性与SSC发病机理有关（3）。细胞外基质（ECM）组件的生产过多和组织积累是SSC（4）的标志。TGF-β-诱导的激酶1（TAK1），促丝分裂原激活蛋白激酶（MAP激酶激酶激酶[MAP3K]）的成员，介导了非儿童TGF-β信号传导（5，6）。此外，通过NF-κB，TAK1也被视为TLR依赖性信号中的临界节点（7）。在这方面，已经表明TLR4/TAK1促进了炎症（8），而这种途径的抑制会阻止激动剂的激活并降低下游启动流量介体的表达（9-13）。我们先前证明了内源性TLR配体损伤相关的分子模式（湿），包括纤维蛋白 - 脱发域A（FN-EDA）和Tenascin-C，触发TLR4依赖性抗纤维性反应，与SSC有关（14，15）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。 重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。 进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。在一起，这些观察结果表明，TAK1可能与SSC发病机理有关，而TAK1的药理学靶向可能代表了一种可行的治疗策略，可改善SSC以及其他形式的纤维化。TAK1的抑制剂已开发用于治疗各种疾病，但是由于次优的选择性和生物利用度，它们的临床应用开发已停滞不前（22，23）。最近，使用定向药物化学方法，我们开发了一种高度选择性和有效的TAK1抑制剂（13）。潜在的新型TAK1抑制剂（HS-276）是一个小分子，具有较低的nm afintion（IC 50 = 2.5 nm）
Ajax设置为骨髓纤维化中的“攻击jak”，以9500万美元的...
Vogelbaum与纽约的启用人工智能的药物发现公司Schrödinger，Inc。联系，开始迅速寻找针对JAK2 II型构型的候选药物。Ajax随后在2019年发起了最初的800万美元资金，并于2021年6月筹集了4000万美元的B系列。（另请参见“财务观看：两个新的VC基金目标早期及以后” - Scrip，2021年6月4日。）高盛的替代方案领导了C系列赛，由Eli Lilly and Company，Vivo Capital，RA Capital Management，Point72和现有投资者Ecor1 Capital，Boxer Capital，Schrödinger和Inning One Nange Contures的参与。
深度学习增强的3D成像揭示了对心脏纤维化的影响
以胶原蛋白的积累为标志，损害心脏功能。MF与心力衰竭特别相关，保留的射血分数（HFPEF）是有限的治疗选择的临床挑战。但是，量化小鼠模型中MF的当前方法难以准确捕获其异质区域分布，从而可靠地评估治疗疗法的疗效，从而产生了重大障碍。10
针对肝纤维化的创新疗法的临床前前景和临床挑战
慢性肝损伤导致的肝纤维化可发展为肝硬化和肝功能衰竭。目前的治疗方法有限，迫切需要新的抗纤维化疗法。多种新兴方法在抑制肝纤维化或刺激再生方面已显示出临床前前景，包括人工肝支持、干细胞疗法、细胞/基因疗法、纳米药物、免疫疗法和草药。人工肝支持提供解毒作用，但显示出不一致的移植桥接益处。干细胞移植显示出抗纤维化的旁分泌作用和分化潜力。利用肝细胞或调节性免疫细胞的细胞疗法以及基因工程方法旨在替换受损细胞或抑制炎症。纳米颗粒能够实现抗纤维化药物和基因的靶向递送。使用检查点抑制剂、疫苗或工程细胞的免疫疗法可以减轻与纤维化相关的炎症。一些传统中草药配方和化合物表现出抗纤维化、抗炎和再生机制。尽管临床前数据令人鼓舞，但大多数新型抗纤维化疗法尚未实现临床转化，受到安全性、给药和疗效方面的挑战的限制。联合治疗方案可能提供最大的治疗效果。需要持续优化和严格的临床评估，以开发针对慢性肝病患者的有效新型抗纤维化疗法。
骨髓纤维化贫血的Sotaterce：II期研究者发起的研究
贫血（血红蛋白<10 g/dL）在骨髓纤维化（MF）中很常见，在诊断时约有三分之一患者中存在，最终在所有患者中发育。Janus激酶1/2（JAK1/2）抑制剂r氧替尼可以改善脾肿大和MF的症状，并延长生存期； 1然而，从JAK2抑制的靶标性贫血，尤其是在治疗的前12-24周中明显的问题是一个重大问题。贫血可能是违反违反剂量的最常见原因，2，经常导致剂量减少。脾脏对鲁uxolitinib的反应是剂量依赖性的，并且与生存相关。3,4因此，抵消ruxolitinib诱导的贫血仍然是一个重要目标。最近，基于简化的1和动量试验，在美国批准了在美国批准的JAK1/2和激活素受体1型（ACVR1）抑制剂Momelotinib。5,6
上皮间质转化的小分子抑制剂用于治疗癌症和纤维化
图 1 EMT 过程中的细胞事件。正常情况下，上皮细胞以单细胞层或多层形式存在，并通过特殊的细胞间连接相互通讯，包括桥粒、亚顶端紧密连接、黏附连接和分散的间隙连接。一旦上皮细胞受损，上皮细胞 - 细胞连接就会溶解，上皮细胞失去顶端 - 基底极性并获得前后极性。此外，细胞骨架结构会重组，E-钙粘蛋白的表达被 N-钙粘蛋白的表达取代，这有助于细胞运动和侵袭性。然后，基底膜会溶解。在胚胎发生过程中，上皮和间充质细胞通过 EMT 和 MET 相互转化，这种转化被称为 I 型 EMT，对胚胎发育和器官形成至关重要。在 II 型 EMT 中，间充质样细胞随后转化为肌成纤维细胞，产生过量胶原蛋白，导致纤维化。在 III 型 EMT 中，间充质样细胞随循环系统迁移到次要位置，迁移细胞通过 MET 形成继发性肿瘤。绿色方格表示三种 EMT 类型中的共同过程，可以针对该过程治疗纤维化和肿瘤。EMT，上皮间充质转化；MET，间充质上皮转化 [彩色图可在 wileyonlinelibrary.com 上查看]
一种高度选择性的Rock2抑制剂，用于IPF和纤维化疾病
•在没有IPF的三分之二的ILD患者中，高达40％的ILD患者可能会发展出进行性纤维化表型（5）（PF-ild），其中需要新的抗纤维化治疗•PF-ILD•PF-ILD包括类风湿关节炎 - 包括类风湿性致电（RA-riD），全身性硬化性硬化 - ild和混合的结合组织疾病 - 派生型
健康与健康相关的生活质量和纤维化的身体活动，饮食和社会决定因素
代谢功能障碍相关的脂肪分裂肝病（MASLD）是终末期肝病的主要原因。MASLD和肝纤维化与心脏代谢风险因素和与健康相关的生活质量（HRQOL）有关，同时受饮食/运动模式和健康的社会决定因素（SDOH）的影响。但是，先前的研究尚未在MASLD患者中评估在结合运动，饮食，SDOH和HRQOL中。这是对密歇根大学肝病学诊所中MASLD患者的横断面研究。参与者完成了对HRQOL，饮食和体育锻炼的经过验证的调查，并进行了振动控制的瞬态弹性图（VCTE）。主要结果是HRQOL（通过短表8）和肝硬化，预测因素是体育活动，饮食模式，心脏代谢合并症和健康的社会决定因素。主要分析包括304名患者，中位体重指数为32.4 kg/m 2，2型糖尿病，高血压和血脂异常的患病率分别为38％，45％和42％（表1）。大多数参与者的FIB-4评分小于1.3，LSM小于8（表1）。HRQOL较低，BMI较高，2型糖尿病，高血压和肝纤维化升高，并且有足够的水果摄入量的人更高。社区级SDOH也与HRQOL有关。与肝硬化或VCTE进行更高的肝脏刚度测量有关的因素包括体重指数，糖尿病和生活在贫困的社区中，而增加的蔬菜摄入和运动增加与肝硬化/纤维化的患病率降低有关。在包括人口统计学和心脏代谢因素在内的多变量模型中，饮食模式和SDOH与HRQOL和CIRRHOSIS独立相关。心脏代谢危险因素，身体活动，饮食和健康决定因素与HRQOL和肝纤维化有关。
FAPI PET/CT免疫纤维化成像，用于对风湿病的新见解
i mmune介导的疾病与组织居住的纤维细胞的实质性作用有关，从而导致纤维化和器官损伤（1）。尽管总体疾病的总体发病率较低，但估计了不同疾病的纤维组织反应，可占高收入国家死亡人数的45％，导致每年的社会经济成本，每年造成数万美元的社会经济成本（2）（2）。尽管在临床常规中实现了例如18 F-FDG PET/CT的活性炎症，但直到最近才可能进行免疫介导的组织重塑的体内可视化（3,4）。随着适用于pET的放射性标记的基于喹啉的示踪剂的发展，现在可以使用风湿性疾病的非传染性特征。免疫介导的风湿性疾病中疾病活性的临床评估，例如类风湿关节炎或全身性硬化症（SSC） - 相关的间质肺疾病通常包括身体检查和功能参数的评估，以及患者对疾病活动和生活质量的自我报告（5）。疾病的进展定义为2种患者检查之间的组织破坏，这意味着疾病活动仅通过现有组织损伤的进展而直接衡量。在临床实践中未建立直接测量疾病活动的方法。相反，使用FAPIS进行PET/CT成像可以作为疾病活动的可靠，可重复和客观的指标（6）。激活的细胞细胞中，位于类风湿关节炎中壁孔和冠状动脉构成和骨造成骨骼造成的肌肉中，而肺组织中的纤维细胞在肺部组织中的纤维细胞会反应过多的细胞外基质，从而导致促进性促进性 - 促进性 - 促进性 - 造成促进性。迄今为止，使用18 F-FDG或MRI的PET是检测和定量量肿瘤的选择方法；但是，这种方法不允许可视化间充质基质激活和随后的组织破坏过程。
深度学习增强的轻片显微镜揭示了对心脏纤维化的影响
在临床和临床前研究中，对MF的定量评估仍然是一个重大挑战，受到技术局限性和疾病固有的可变性的阻碍（Bengel等，2023; Karur等，2024; Barton等，2022）。心脏纤维化分析使心脏的小尺寸和缺乏提供足够分辨率的方法变得复杂（Galati等，2016）。组织学染色技术，例如Masson的三色染色，30