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多巴胺抑制剂GBR12909提高了雌性大鼠的注意力和强迫性行为
Sara Abdulkader和John Gigg抽象背景刺激物（例如哌醋甲酯）是注意力缺陷多动障碍（ADHD）的一线治疗方法。这些药物的主要作用机理是减少纹状体中的多巴胺再摄取。但是，随之而来的这种兴奋剂滥用风险意味着迫切需要新的低风险治疗剂。GBR12909是一种高度选择性的多巴胺再摄取抑制剂，使其成为重要的实验工具。的确，该药物完成了II期临床试验，用于治疗可卡因滥用。理解这种药物有可能扩大我们对纹状体多巴胺对冲动，注意力和强迫行为的贡献的理解，并将有助于开发针对ADHD的新颖有针对性的治疗方法，而无需滥用风险。
Eric Garr博士Eric Garr博士
Garr，E.，Padovan-Hernandez，Y.，Janak，P.H。，＆Delamater，A.R。 （2021）。 维持目标指导的控制，并过度训练比率时间表。 学习与记忆，28，435-439。 doi.org/10.1101/lm.053472.121 Cheng，Y.，Xie，X.，Lu，J.，Gangal，H. （2021）。 在背纹状体中轨道纹状体长期增强的光遗传学诱导引起了大鼠持续减少寻求酒精的行为。 Neuropharmacology，191，108560。doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108560 Garr，E。＆Delamater，A.R。 （2020）。 背纹状体中的化学抑制作用揭示了直接和间接途径控制作用测序的区域特异性。 学习与记忆的神经生物学，169，107169。doi.org/10.1016/j.nlm.2020.107169 Garr，E.，Bushra，B.，Tu，N。，＆Delamater，A.R。 （2020）。 对间隔时间表的目标指导控制不取决于动作结果相关性。 实验心理学杂志：动物学习与认知，46（1），47-64。 doi.org/10.1037/xan0000229 Garr，E。（2019）。 基底神经节对动作序列学习和性能的贡献。 神经科学和生物行为评论，107，279-295。 doi.org/10.1016/j.neubiorev.2019.09.09.017 Garr，E。＆Delamater，A.R。 （2019）。 在动作序列任务中探索动作，习惯和自动性之间的关系。 学习与记忆，26（4），128-132。 doi.org/10.1101/lm.048645.118 Garr，E。（2017）。 （2016）。Garr，E.，Padovan-Hernandez，Y.，Janak，P.H。，＆Delamater，A.R。（2021）。维持目标指导的控制，并过度训练比率时间表。学习与记忆，28，435-439。 doi.org/10.1101/lm.053472.121 Cheng，Y.，Xie，X.，Lu，J.，Gangal，H.（2021）。在背纹状体中轨道纹状体长期增强的光遗传学诱导引起了大鼠持续减少寻求酒精的行为。Neuropharmacology，191，108560。doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108560 Garr，E。＆Delamater，A.R。（2020）。背纹状体中的化学抑制作用揭示了直接和间接途径控制作用测序的区域特异性。学习与记忆的神经生物学，169，107169。doi.org/10.1016/j.nlm.2020.107169 Garr，E.，Bushra，B.，Tu，N。，＆Delamater，A.R。（2020）。对间隔时间表的目标指导控制不取决于动作结果相关性。实验心理学杂志：动物学习与认知，46（1），47-64。doi.org/10.1037/xan0000229 Garr，E。（2019）。基底神经节对动作序列学习和性能的贡献。神经科学和生物行为评论，107，279-295。doi.org/10.1016/j.neubiorev.2019.09.09.017 Garr，E。＆Delamater，A.R。（2019）。在动作序列任务中探索动作，习惯和自动性之间的关系。学习与记忆，26（4），128-132。doi.org/10.1101/lm.048645.118 Garr，E。（2017）。（2016）。纹状体中的录音可以告诉我们有关关联学习的知识？《神经科学杂志》，37（50），12091-12093。doi.org/10.1523/jneurosci.2770-17.2017 Delamater，A.R.，Garr，E.，Lawrence，S。，＆Whitlow，J.W。元素，配置和场合设置机制在双条件和图案歧视中。行为过程，137，40-52。doi.org/10.1016/j.beproc.2016.10.013 Garr，E。（2016）。背侧纹状体中音调性中间神经元的异质反应。神经科学杂志，36（12），3412-3413。doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0099-16.2016 TALKS 2025 University of Rochester, Del Monte Institute for Neuroscience, Rochester, NY 2024 University of Connecticut, Department of Psychological Sciences, Storrs, CT 2023 Harvard University, Center for Brain Science, Cambridge, MA 2023 International Conference on Learning and Memory, Huntington Beach, CA 2022巴尔的摩大脑系列，巴尔的摩，马里兰州2020年南京医科大学，蒂亚尤恩云药学研讨会，虚拟2019波士顿大学，波士顿大学，系统神经科学中心，波士顿，马萨诸塞州马萨诸塞州，2019年耶鲁大学，纽黑文，纽黑文，CT 2017，2017年Gregynog Assistional Issergiative Inkostice Ankostomessim，Easorlogical，Eastern，Eastern，MAA，MA，MAA，HA，HA，bot，bot boter。费城，宾夕法尼亚州会议海报2024戈登研究会议：新罕布什尔州沃特维尔谷的认知神经生物学。2023神经科学协会，华盛顿特区2023年戈登研究会议：西班牙巴塞罗那儿茶酚胺。
复杂的帕金森氏病和晚期疗法
3。提供长时间的纹状体DA-抗刺激•添加COMT抑制剂 - OPICAPONE（EPSILON试验）•添加MAO-B抑制剂 - Safinamide•添加口服活跃的DA-Aganists，最好是MR•添加经da-Da-agyist da-agyist
脂质纳米颗粒在脑内注射后将mRNA传递到大脑
摘要：神经系统疾病通常无法治愈而使人衰弱。当前大多数疗法都是姑息性的，而不是改善疾病。因此，非常需要新的治疗神经系统疾病的策略。基于mRNA的治疗药具有巨大的治疗这种神经系统疾病的潜力。但是，交付的挑战限制了其临床潜力。脂质纳米颗粒（LNP）是大脑的有前途的递送载体，因为它们的毒性更安全和效果更高。尽管如此，对于LNP介导的mRNA传递到大脑的信息知之甚少。在这里，我们采用了基于MC3的LNP，并成功地将CRE mRNA和CAS9 mRNA/AI9 SGRNA传递到成年AI9小鼠脑；在整个纹状体和海马中，大于一半以上的海马，通过直接的脑内注射MC3 LNP mRNA沿着罗斯特·尾轴穿透。MC3 LNP CRE mRNA成功转染了纹状体中的细胞（效率约为52％）和海马（约49％的效率）。此外，我们证明了MC3 LNP CAS9 mRNA/AI9 SGRNA编辑了纹状体中的细胞（效率约为7％）和海马（约3％效率）。进一步的分析表明，MC3 LNP介导mRNA递送到多种细胞类型，包括大脑中的神经元，星形胶质细胞和小胶质细胞。总体而言，基于LNP的mRNA递送在脑组织中有效，并显示出对治疗复杂神经系统疾病的巨大希望。
Ž6-羟基多巴胺在大鼠脑中诱导的变化
摘要：经颅局灶性刺激（TFS）是一种具有神经保护作用的非侵入性神经调节策略。6-羟氧化胺（6-OHDA）诱导了在多巴胺能，5-羟色胺能和组胺能系统中产生修饰的黑质系统的神经变性。进行了本研究以测试TFS的重复应用是否避免了纹状体内注射6-OHDA引起的生物胺的变化。实验旨在确定注射6-OHDA的动物大脑中多巴胺，5-羟色胺和组胺的组织含量，然后每天接受TFS 21天。在6-OHDA注射的一侧评估了在大脑皮层，海马，杏仁核和纹状体，ipsi-and ipsi-ipsi-和对侧的生物胺的组织含量。将获得的结果与单独使用6-OHDA，TFS和假手术组的动物进行了比较。本研究表明，TFS并未避免纹状体中多巴胺组织含量的变化。然而，TFS能够避免在评估的不同大脑区域中多巴胺，5-羟色胺和组胺的组织含量中6-OHDA引起的几种变化。有趣的是，单独的TF并未引起评估的不同大脑区域的重大变化。本研究表明，重复的TFS避免了6-OHDA诱导的生物胺的变化。TF可以代表一种新的治疗策略，以避免6-OHDA引起的神经毒性。
长的体细胞DNA重复扩张驱动亨廷顿疾病的神经退行性
亨廷顿疾病（HD）是一种致命的遗传疾病，其中大多数纹状体投射神经元（SPN）退化。有关HD发病机理的中心生物学问题是亨廷顿蛋白（HTT）基因中引起疾病的DNA重复膨胀（CAG N）如何导致数十年的明显潜伏期后神经变性。遗传的HTT等位基因具有更长的CAG重复急性疾病发作；这种重复的长度也随时间变化，产生了体细胞镶嵌性，调节DNA重复稳定性的基因可能会影响高清年龄。了解细胞的CAG重复长度与其生物学状态之间的关系，我们开发了一种单细胞方法，用于测量CAG重复长度以及全基因组RNA的表达。我们发现，HTT CAG重复在HD-vulnerable SPN中从40-45个CAG扩展到100-500+ CAG，而在其他纹状体细胞类型中则不扩展，而这些长的DNA重复扩展在不同时间通过单个SPN获得。令人惊讶的是，从40个CAGS的体细胞膨胀对基因表达没有明显的影响 - 但是具有150-500+ CAGS的神经元具有深刻的基因表达变化。这些表达的变化涉及数百个基因，并在进一步的CAG重复扩张旁边升级，侵蚀了阳性，然后神经元同一性的负面特征，并在衰老/凋亡基因的表达中达到顶峰。跨高清阶段的纹状体神经元丧失率反映了神经元进入该生物学变形状态的速率。我们得出的结论是，在HD过程中的任何时候，大多数神经元具有无害的（但不稳定的）亨廷顿基因，而HD发病机理几乎是神经元生命的DNA过程。我们的结果表明，纹状体神经元中的HTT CAG重复进行数十年的生物学安静膨胀，因此，由于它们异步越过高阈值，因此SPN会使SPN迅速和异步变性。
直接的基底神经节途径在局灶性肌张力障碍中具有过高的功能
局灶性肌张力障碍是最常见的孤立肌张力障碍类型。尽管它们的病理生理学尚不清楚，但人们认为它涉及基底神经节 - thalamo - 皮层回路的异常功能。，我们使用了与健康对照组相比，在两个独立的患者，作者的抽筋和喉头肌张力障碍的患者组中，我们使用了Radioligand 11 C-NNC-112的高分辨率研究来检查纹状体多巴胺D 1受体功能。我们发现，双侧钉在作者的抽筋中，双侧壳质的多巴胺D 1接收器的可用性显着增加了19.6–22.5％，在喉头肌张力障碍中，右pramen和caudate核中的可用性增加了24.6-26.8％（所有P 4 0.009）。这表明局灶性肌张力障碍的直接基底神经节途径多动症。我们的发现通过间接的基底神经节途径与异常降低了多巴胺能降低，并在作者的绞痛和喉部肌张力障碍中降低了症状诱导的症状纹状体释放。在检查这些肌张力障碍形式的多巴胺D 1和D 2受体异常的拓扑分布时，我们发现纹状体内的直接和间接途径异常分离，并且在两种途径之间以及与相性多巴胺释放的区域之间的重叠，如果有任何重叠，则可以忽略不计。然而，尽管多巴胺能功能拓扑混乱，但多巴胺D 1和D 2受体的改变分别位于纹状体手和喉部中，在作者的痉挛和喉虫和喉二甲状腺中。这表明它们与疾病特征临床特征的直接相关性。增加D 1受体的可用性显示出与肌张力障碍持续时间的显着阴性相关性，而不是其严重程度，可能代表了这种疾病的发育型内表型。总而言之，在局灶性肌张力障碍中异常基底神经节功能的全面病理生理机制建立在上调的多巴胺D 1受体上，该受体异常增加直接途径的激发，下调多巴胺D 2 2受体在不正常的途径中降低抑制途径在不断变化的途径和弱化的NIG和静脉nig的NIG型静脉pH液中，并降低了抑制性pH的抑制作用。综合地，纹状体多巴胺能功能的这些畸变是直接和间接神经节途径之间不平衡的基础，并导致肌张力障碍的丘脑运动异常性过失性异常。
Ballaz 2020-0234-MS_CN
摘要：最丰富的脑神经肽胆囊动蛋白（CCK）通过与缘系统中的阿片类药物和多巴胺能系统的相互作用，参与相关的行为功能，例如记忆，认知和奖励。cck通过分别在大脑中低水平和高水平表达的两个受体CCK 1和CCK 2结合来激发神经元。从历史上看，CCK 2受体与人类的恐慌发作有关。脑CCK表达中的干扰也是精神分裂症的生理病理学的基础，这归因于基底纹状体中多巴胺通量的CCK 1受体调节。尽管有证据表明，CCK 2受体拮抗剂都没有改善人类焦虑，也没有CCK激动剂在临床试验中始终显示出神经摄影作用。脑CCK功能的一个被忽视的方面是其在精神疾病中的神经调节作用。有趣的是，CCK在塑形的皮质动力学和跨皮质胶质区域的神经冲动的关键性抑制性含量中表达，以及对中比途径的兴奋性预测。在基础纹状体上，CCK调节谷氨酸的兴奋性，抑制性GABA的释放和多巴胺的排放。在这里，我们关注CCK如何通过调节其认知成分来减少而不是触发焦虑。基底纹状体中的CCK释放水平足以控制认知和奖励回路之间的相互作用，这在精神分裂症中至关重要。因此，有人提出，由CCK调节的激发/抑制性相互作用的扰动可能有助于焦虑和精神分裂症中发现的皮质脂蛋白症与中脑膜神经活动之间的不平衡相互作用。
大脑刺激
背景：最近的证据表明，人类的海马重放支持在觉醒时期与任务练习相交的时代的快速运动记忆巩固。目标/假设：这项研究的目的是测试是否可以通过实验干预措施调节此类重新激活模式，进而影响快速巩固。我们假设通过前额叶皮层靶向海马和纹状体网络的非侵入性脑刺激会影响大脑的重新激活和运动记忆巩固的快速形式。方法：将theta-burst刺激应用于在河马校园和年轻健康参与者的河马校园和纹状体上的前额叶簇，然后才能在功能磁共振成像（fMRI）扫描仪中学习运动序列任务。神经影像学数据，并分析了Interved REST时期，以全面地表征刺激对支持快速运动记忆巩固的神经pro的影响。结果：我们的结果共同表明，与对照组相比，theta-爆发前额叶皮层阻碍了快速运动记忆巩固。从单变量和多变量分析的FMRI数据分析的融合证据表明，在跨实践休息期间，主动刺激破坏了海马和尾状反应，大概改变了在微观官方固结巩固事件期间与学习相关模式的重新激活。最后，刺激改变了大脑与快速整合过程的行为标记之间的联系。结论：这些结果表明，可以使用前额叶皮层靶向深脑区域的刺激可用于调节人脑中的海马和纹状体重新激活并影响运动记忆巩固。
使用亚型和分期推断算法确定 4291 名精神分裂症患者的神经结构亚群
机器学习可用于根据精神障碍的共同生物学基础来定义精神疾病的亚型。在这里，我们分析了来自 ENIGMA、非 ENIGMA 队列和公共数据集的 41 个国际队列中 4,222 名精神分裂症患者和 7038 名健康受试者的横断面大脑图像。使用亚型和阶段推断 (SuStaIn) 算法，我们通过绘制精神分裂症中灰质变化的空间和时间“轨迹”来识别两个不同的神经结构亚型。亚型 1 的特征是早期皮质为主的损失和纹状体扩大，而亚型 2 显示海马、纹状体和其他皮质下区域早期皮质下为主的损失。我们确认了这两种神经结构亚型在欧洲、北美和东亚等不同样本地点的可重复性。这种基于成像的分类法有可能识别具有共同神经生物学属性的个体，从而表明基于生物因素重新定义现有疾病结构的可行性。