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有缺陷的同源重组和基因组不稳定性预测胰腺癌中对碳离子放射疗法的反应性提高。
Defective Homologous Recombination and Genomic Instability Predict Increased Responsiveness to Carbon Ion Radiotherapy in Pancreatic Cancer Brock J. Sishc 1 , Janapriya Saha 1 , Elizabeth Polsdofer 1 , Lianghao Ding 1 , Huiming Lu 1 , Shih-Ya Wang 1 , Katy L. Swancutt 1 , James H. Nicholson 1 , Angelica Facoetti 2 , Arnold Pompos 1，Mario Ciocca 2，Todd A. Aguilera 1，Michael D.故事1，＃，$和Anthony J. Davis 1，＃
基于疾病严重程度的2型糖尿病的子组不平行生活质量差异：Maastricht研究
摘要目的/假设2型糖尿病是一种高度异质性疾病，基于疾病的严重程度，已提出了新的亚组（“群集”）：中度与年龄相关的糖尿病（MARD），中度肥胖相关糖尿病（MOD），与严重的胰岛素缺乏胰岛素的糖尿病（S s SIDIDDIDDIDDIDDIDDIDDIDDIDDIDDIDD）。尚不清楚这些簇中如何反映疾病的严重程度。因此，我们旨在研究以前定义的2型糖尿病簇中生活质量的聚类特征和群集的演变。方法，我们包括Maastricht研究中有2型糖尿病的人，他们根据最近的质心方法分配给簇。我们使用逻辑回归来评估与糖尿病相关并发症的聚类关联。我们绘制了随着时间的推移，我们绘制了HBA 1C水平的演变，并使用了Kaplan-Meier曲线和Cox回归来评估聚类的时间以达到足够的血糖控制。基于简短表格36（SF-36）的生活质量也随着时间的流逝而绘制，并使用广义估计方程对年龄和性别进行了调整。随访时间为7年。分析是针对已诊断和已诊断为2型糖尿病的患者进行的。结果我们包括了127个新诊断的新诊断和585个已经诊断出的个体。已经诊断出SIDD群集中的人比其他簇中的人少于血糖控制的可能性较小，而HR的可能性较小，而MARD为0.31（95％CI 0.22，0.43）。特别是，在生活质量方面，MOD群集似乎并不中等。在新近和已经被诊断的个体中，SF-36的心理成分得分几乎没有差异。在两组中，MARD簇的物理组件得分的SF-36比其他群集都高，并且MOD簇的得分与SIDD和SIRD簇的得分相似。结论/解释性疾病的严重程度由2型糖尿病的簇建议，并未完全反映在生活质量中。在实践中应仔细考虑使用建议的集群名称，因为非中性命名法可能会影响2型糖尿病及其医疗保健提供者的个体中的疾病感知。
巴氏涂片检测 DNA 中的基因组不稳定性分析为高级别浆液性卵巢癌的早期诊断提供了原理验证
由于诊断较晚和缺乏早期发现的筛查方法，高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 成为死亡率最高的妇科恶性肿瘤。在本文中介绍的工作中，我们研究了一项回顾性和多中心队列，该队列包含 250 份在常规妇科筛查中收集的巴氏涂片检查档案。样本采集于不同时间点（从诊断前 1 个月到 13.5 年），来自 113 名随后被诊断为 HGSOC (pre-HGSOC) 的无症状女性和 77 名健康女性。通过对巴氏涂片检查样本中的 DNA 进行低通全基因组测序，以拷贝数谱异常 (CPA) 的形式检测基因组不稳定性。从 HGSOC 前女性的巴氏涂片检查样本中提取的 DNA 的 CPA 值明显高于健康女性样本的 CPA 值。与克隆致病性 TP53 突变的纵向分析一致，该检测可在诊断前 9 年内检测到 HGSOC 的存在。这一发现证实了肿瘤细胞不断从菌毛脱落到宫颈管，为 HGSOC 的早期诊断提供了一条新途径。我们将 CPA 评分整合到 EVA（早期卵巢癌）测试中，其敏感性为 75%（95% CI，64.97 至 85.79），特异性为 96%（95% CI，88.35 至 100.00），准确率为 81%。这项原理验证研究表明，通过分析宫颈管涂片中的 DNA 基因组变异可以早期诊断 HGSOC。
PLK1的阴暗面：对癌症和基因组不稳定性的影响
plk1是细胞周期的主要调节剂，其功能范围从有丝分裂承诺，中心体成熟，双极纺锤体形成，染色体分离，染色体分离，在细胞因子中的毛茸茸形成，共同防止基因组不稳定性和可预防基因组不稳定性和对女子细胞的传播到子细胞[1，2]（图1）。在其在有丝分裂过程中的作用外，PLK1还是DNA复制，DNA损伤响应（DDR），G2 DNA损伤检查点，染色体动力学和微管动力学的调节剂，其与这些途径中涉及的几个关键因素的相互作用和磷酸化相互作用[3，4]。PLK1在细胞周期的各个阶段的协调依赖于空间和时间调节，主要是通过转录和翻译后修饰[2，5，6]。PLK1表达模式受到动态控制，并且与正常成人组织的细胞周期进程有关[6，7]。通常在相间的相间较低，PLK1蛋白水平在整个S相逐渐增加，并在G2/m相中达到最大值。然后，它们在有丝分裂后大大降解[4，5，7]。plk1表达（在mRNA和蛋白质上
研究文章在种子衰老中累积的基因组损害导致植物基因组不稳定性和生长抑制
成功的发芽和幼苗建立是自然环境中作物产量和植物生存的重要决定因素。发芽势受到次优环境条件的损害，这些环境条件会导致种子老化和高水平的基因组损伤。然而，在随后的幼苗生长上积累的DNA损伤的诱变和生长抑制潜力在很大程度上是未知的。拟南芥种子在染色体断裂修复因子DNA连接酶4和DNA连接酶6中表现出对自然衰老的影响的超敏反应，相对于野生型种子，发芽活力和幼苗生物量降低。在这里，我们确定陈旧的拟南芥种子在根生组织中显示出较高的程序性细胞死亡（PCD）水平，该拟南芥持续到幼苗建立中，在DNA双链断裂中表现出较高的细胞死亡。报告基线确定了种子老化对突变水平和肉体内重组频率的影响。种子恶化导致萌发幼苗的移码突变和基因组不稳定性的水平显着升高。因此，在植物生命周期的种子阶段产生的升高水平的基因组损伤可能对植物的随后发育产生显着影响。此外，种子老化的诱变作用可能对植物种群和生态系统的基因组稳定性具有长期影响。总体上，我们确定了在次优质量种子对随后的植物生长和基因组稳定性的影响中累积的基因组损害，这对农作物产量和植物生存的影响有相关的影响。
senataxin和rNase H2起作用，以抑制类开关重组期间的基因组不稳定性
抽象类开关重组产生的不同的抗体同种型对鲁棒的适应性免疫系统至关重要，并且缺陷与自身免疫性疾病和淋巴瘤相关。在类开关重组期间需要转录才能募集胞苷脱氨酶AID（这是形成DNA双链断裂的重要步骤），并强烈诱导了免疫球蛋白重链链基因座内的R环形成。但是，R回路对上课开关重组期间双链断裂形成和修复的影响尚不清楚。在这里，我们报告说，缺乏参与R环去除的酶的细胞 - 纳经素和RNase H2 - 证明在免疫球蛋白重链重链链路上增加了R环的形成和基因组不稳定性，而不会影响其转录活性，辅助招募或类转换的重组效率。senataxin和RNase H2缺陷型细胞在开关连接处也表现出增加的插入突变，这是替代末端连接的标志。重要的是，在缺乏鼻蛋白酶或RNase H2b的细胞中未观察到这些表型。我们提出，Senataxin用RNase H2冗余起作用，以介导及时的R环去除，从而促进有效的修复，同时抑制辅助依赖性基因组不稳定性和插入诱变。
TCF-1的补充信息促进了对异常β-catenin激活的反应，促进了基因组不稳定性和T细胞转化。 Stephen Arno
胸腺细胞在流式细胞仪缓冲液（PBS中的2％FBS）中表面染色30分钟。样品，并在LSRII流式细胞仪（Becton Dickinson）上获取数据。使用FlowJo软件（Becton Dickinson）分析数据。表面抗体是CD4（克隆GK1.5，BD Biosciences），CD8（克隆53-6.7，Ebiosciences），TCRβ（克隆H57-597，Ebiiosciences）和CCR7（克隆H57-597，CCR7（Clone 4B12，Ebiosciences，Ebiosciences）。细胞使用活/死水荧光反应性染料（分子探针与生命技术，L34963）染色。对于γH2AX实验，根据制造商的建议，将细胞固定并使用FOXP3/转录因子固定试剂盒（EBISoscience 00-5521）进行通透。细胞对γH2AX（抗H2AX（PS139），BD Biosciences，BDB562377）的细胞内染色30分钟，在冰川化缓冲液中冰上进行30分钟，洗涤2倍，并获得上述收购。
多发性骨髓瘤基因组不稳定性药物靶向治疗
基因组不稳定性可以在染色体和染色质水平上观察到。宏观层面的不稳定性包括着丝粒异常 (CA)，导致染色体数量和结构变化，而微观层面的不稳定性则以 DNA 修复途径缺陷为特征，导致微卫星不稳定性 (MIN) 或突变。基因组不稳定性在致癌过程中发生，不会损害生存和生长，但确切机制仍不清楚。大多数上皮细胞产生的实体瘤以基因组不稳定性为特征，这使其对化疗和放疗具有抗性。25% 的骨髓瘤患者也观察到这种不稳定性，并且已被证明具有高度的预后性，与国际分期系统 (ISS) 无关。然而，在新诊断的患者中，异常 DNA 修复和杂合性缺失 (LOH) 的生物标志物仅以 5% 的频率观察到。针对基因组不稳定性途径的几种新分子正在开发中，其中一些已经进入临床试验阶段。聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP) 抑制剂已获得 FDA 批准，用于治疗乳腺癌 1 型易感蛋白 (BRCA1) 突变的转移性乳腺癌以及卵巢癌和肺癌。拓扑异构酶抑制剂和表观遗传组蛋白修饰靶向抑制剂，如 HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂，是可以靶向基因组不稳定性的新型药物。几种针对染色体水平不稳定性的小分子抑制剂，如 PARP、Akt、Aurora 激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶或纺锤体激酶抑制剂，已在小鼠模型和早期 I/II 期试验中进行了测试。ATM、ATR 激酶抑制剂和 DNA 解旋酶抑制剂也是很有前途的新型药物。然而，这些药物中的大多数单独使用效果并不好，但似乎与放射疗法、铂衍生物、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等 DNA 损伤剂有协同作用。本综述将讨论针对基因组不稳定性的新药物及其作用机制。
b'听力测试纯音测听（听力测试）此测试确定您能听到声音的音量必须达到多大。测试期间，将以不同音量呈现低频和高频音调。您将被要求确认何时能够听到声音。测试将单独评估每个频率。测试将使用插入式耳机（放入耳道的泡沫插入物）、耳罩和/或耳后骨头进行。这允许测试确定听力问题是源于内耳故障（感音神经性听力损失）还是源于声波传输到内耳的问题（传导性听力损失）或两者兼而有之（混合性听力损失）。在许多情况下，有必要将声音或噪音引入未测试的耳朵。这种分散注意力的方式使听力学家能够确保在评估的耳朵中听到测试音。 （时间 20 到 30 分钟）言语听力测试 这些测试用于评估您的耳朵对所听到内容的理解能力。 通过耳机或扬声器呈现两组不同的单词列表。 一种测试以不同的响度级别管理单词列表。 它用于确定您的耳朵第一次接收语音的声级。（言语接收阈值） 第二组单词使用纯音听力检查中确定的阈值来设置呈现的声级。 这样，我们可以确定您的耳朵听到了这些单词。 然后，通过呈现一组单词，我们可以确定您的耳朵对所听到内容的理解能力。（言语辨别分数）（时间 15 到 20 分钟） 阻抗和声反射测试 这组测试用于评估中耳结构和听觉神经的声音传输特性、耳咽管的工作情况、中耳肌肉的工作情况以及中耳压力的状态。 将一个小耳塞插入耳道。耳中会传来低沉的嗡嗡声。嗡嗡声的响度可能有所不同，有时听起来可能很大。此外，还会引入微小的压力变化。这些测试中获得的信息不需要您的回应。（时间 15-20 分钟）'
b'听力测试纯音测听（听力测试）此测试确定您能听到声音的音量必须达到多大。测试期间，将以不同音量呈现低频和高频音调。您将被要求确认何时能够听到声音。测试将单独评估每个频率。测试将使用插入式耳机（放入耳道的泡沫插入物）、耳罩和/或耳后骨头进行。这允许测试确定听力问题是源于内耳故障（感音神经性听力损失）还是源于声波传输到内耳的问题（传导性听力损失）或两者兼而有之（混合性听力损失）。在许多情况下，有必要将声音或噪音引入未测试的耳朵。这种分散注意力的方式使听力学家能够确保在评估的耳朵中听到测试音。 （时间 20 到 30 分钟）言语听力测试 这些测试用于评估您的耳朵对所听到内容的理解能力。 通过耳机或扬声器呈现两组不同的单词列表。 一种测试以不同的响度级别管理单词列表。 它用于确定您的耳朵第一次接收语音的声级。（言语接收阈值） 第二组单词使用纯音听力检查中确定的阈值来设置呈现的声级。 这样，我们可以确定您的耳朵听到了这些单词。 然后，通过呈现一组单词，我们可以确定您的耳朵对所听到内容的理解能力。（言语辨别分数）（时间 15 到 20 分钟） 阻抗和声反射测试 这组测试用于评估中耳结构和听觉神经的声音传输特性、耳咽管的工作情况、中耳肌肉的工作情况以及中耳压力的状态。 将一个小耳塞插入耳道。耳中会传来低沉的嗡嗡声。嗡嗡声的响度可能有所不同，有时听起来可能很大。此外，还会引入微小的压力变化。这些测试中获得的信息不需要您的回应。（时间 15-20 分钟）'