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World File Search System细胞毒
2024; 20（7）：2779-2789。 doi：10.7150/ijbs.95484回顾硒 - 氨基酸代谢重塑肿瘤微环境：从细胞毒性到免疫>
硒（SE）是生物学过程的必不可少的痕量元素。硒 - 氨基酸（SE-AAS），称为SE的有机形式及其代谢重编程已被越来越多地被认识到调节抗氧化剂防御，酶活性和肿瘤发生。因此，人们对探索SE-AAS在抗肿瘤治疗中的潜在应用有新兴的兴趣。除了在抑制肿瘤生长中发挥至关重要的作用外，积累的证据表明，SE-AA代谢可以重塑肿瘤微环境（TME）并增强免疫疗法反应。本综述概述了抗肿瘤治疗的多功能SE-AAS的当前进展，特别强调阐明SE-AA代谢和TME中各种细胞类型之间的串扰，包括肿瘤细胞，T细胞，T细胞，巨噬细胞，巨噬细胞和天然杀伤剂细胞。此外，还与潜在客户一起讨论了整合SE-AAS的新型应用，以提供对这一新兴领域的新见解。
靶向 HDAC6 的双分子通过肺癌细胞上的 MHC-II 上调导致肿瘤内 CD4+ 细胞毒性淋巴细胞募集
摘要 背景 尽管目前的治疗方法包括手术、化疗、放疗以及最近的免疫疗法，但肺癌的死亡率仍然很高。对于肺癌，改变细胞周期、血管生成和程序性癌细胞死亡的表观遗传修饰是与免疫疗法相结合以提高治疗成功率的治疗目标。在最近的一项研究中，我们发现一种叫做 QAPHA（(E)-3-(5-((2-氰基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺）的分子具有微管蛋白聚合和 HDAC 抑制剂的双重功能。在这里，我们研究了这种新型双重抑制剂对肺癌免疫反应的影响。方法 为了阐明 QAPHA 的作用机制，我们进行了化学蛋白质组学分析。使用肺癌体内小鼠模型（TC-1 肿瘤细胞），我们评估了 QAPHA 对肿瘤消退的影响。通过流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行表征。结果 在本研究中，我们首次通过蛋白质组学分析发现 QAPHA 可有效抑制组蛋白去乙酰化酶 6，从而导致 HSP90、细胞色素 C 和 caspases 上调。我们证实 QAPHA 通过在体外细胞表面表达钙网蛋白来诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，并证明了其作为体内疫苗的有效性。值得注意的是，即使在低浓度 (0.5 mg/kg) 下，QAPHA 也能在接受肿瘤内治疗的小鼠中实现肿瘤完全消退，从而建立持久的抗癌免疫反应。此外，QAPHA 治疗促进了接受治疗的小鼠中 M1 极化巨噬细胞的浸润，表明在肿瘤内诱导了促炎环境。非常有趣的是，我们的研究结果还表明，QAPHA 在体外和体内均上调了 TC-1 肿瘤细胞中主要组织相容性复合体 II 类 (MHC-II) 的表达，从而促进了表达 CD4+、NKG2D+、CRTAM+ 和 Perforin+ 的细胞毒性 CD4+T 细胞 (CD4+CTL) 的募集。最后，我们表明肿瘤消退与肿瘤细胞和 CD4 + CTL 浸润中的 MHC-II 表达水平密切相关。结论总的来说，我们的研究结果有助于发现一种能够诱导 TC-1 肿瘤细胞中 ICD 和 MHC-II 上调的新型多靶点抑制剂。这些
基于喹啉-8-叶绿素和肉桂杂交的分子杂种的设计，合成和细胞毒性活性及其诱导特性的凋亡
对癌细胞（例如异常，修饰或夸大蛋白质）至关重要的某些生物标记物。5最近，微管蛋白聚合被认为是搜索和开发抗癌药物的重要分子靶标。6小管蛋白的聚合是形成在细胞功能中具有至关重要作用的微管，包括维持细胞结构，细胞内转运以及细胞分裂的有丝分裂纺锤体形成。7,8近几十年来，已经将广泛的天然化合物和合成成分鉴定为干扰微管蛋白 - 微动动力学的抗癌药物。9 - 11此类药物的临床成功，该靶标的临床成功是该目标对新的抗微管蛋白聚合化合物的设计和开发，作为有效的靶向抗癌方案。12
SNK01（自体天然杀伤细胞）与非小细胞肺癌中先前的酪氨酸激酶抑制剂失败后的细胞毒性化学疗法和/或西替辛的安全性和功效
抽象背景选择了表皮生长因子受体（EGFR）的治疗方法，这些缺口的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有osimertinib抗性的患者，这是具有挑战性的。我们评估了SNK01（自体杀伤（NK）细胞）与细胞毒性化学疗法和/或Cetuximab（一种抗EGFR单克隆抗体）结合使用的安全性和有效性。方法，我们开发了一种具有抗osimertinib的肺癌细胞系的细胞系衍生的异种移植人源化小鼠模型。根据治疗（无治疗，西妥昔单抗，SNK01和组合组）将小鼠分为四组，每周治疗5周。在临床研究中，有12例EGFR突变的NSCLC患者在先前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败，每周与吉西他滨/卡氏蛋白酶（n = 6）或cetuximab/gemcitabine/carboplatin/carboplatin（n = 6）和dose eSclation of gemcitabine/carboplatin（n = 6）和dose eSclation of gemcitabine/carboplatin（n = 6）和3+3+3+3;在非临床研究中，在SNK01组中观察到血液中NK细胞和NK细胞肿瘤浸润增强的增加。治疗后提取的肿瘤体积是联合组中最小的。在临床研究中，每周7-8周（4×10 9细胞/剂量（n = 6）； 6×10 9细胞/剂量/剂量（n = 6）），每周接受12例患者（中位年龄，60.9岁；所有腺癌病例）每周接受SNK01。SNK01的最大可行剂量为6×10 9细胞/剂量，无剂量限制毒性。疗效结果显示，客观反应率为25％，疾病控制率为100％，中值无进展生存期为143天。结论SNK01与包括西妥昔单抗在内的细胞毒性化学疗法结合使用，用于具有TKI耐药性的EGFR突变的NSCLC，并且具有潜在的抗肿瘤作用。试验注册号NCT04872634。
Cbl 抑制可增强细胞毒性 T 细胞对次优刺激的反应，并促进
分离 CD8 + T 细胞实验：通过负选择从健康人血中分离 CD8 + T 细胞，并按照指示用 +/- Cbl 抑制剂进行刺激，然后通过流式细胞术和细胞因子珠阵列进行分析。 OT-I 脾细胞实验：收获 OT-I 小鼠的脾脏并处理以产生单细胞悬浮液。用不同亲和力的卵清蛋白肽 +/- Cbl 抑制剂刺激脾细胞，并通过细胞因子珠阵列评估细胞因子的产生。 体内肿瘤模型：将 CT26 或 MC38 细胞植入皮下，当肿瘤达到 ~75mm 3 时，给小鼠按指示服用 αPD-1（10 mg/kg，IP，Q5D）和/或 Cbl 抑制剂 A0322275（30 mg/kg，PO，QD）。观察肿瘤体积，收集肿瘤，通过流式细胞术进行肿瘤浸润淋巴细胞分析。 癌细胞实验：根据供应商的建议培养癌细胞。根据指示，在不同时间点将细胞接种 +/- Cbl 抑制剂，并添加细胞滴度发光试剂以评估细胞活力。 Cbl 抑制剂化合物信息：Cbl-b/c-Cbl 抑制剂，A0322275，来自专利申请 WO2020264398。
强硬性脊柱炎的患者具有成骨和细胞毒性势
抽象目标强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性风湿病，主要影响轴向骨架。外周受累（关节炎，肠炎和脑炎）和肌肉骨骼外表现，包括葡萄膜炎，牛皮癣和肠炎，发生在相关的患者中。是由局部炎症引起的慢性和严重背痛的原因，这可能导致破骨增生并最终导致脊柱融合。与人白细胞抗原-B27基因的缔合以及趋化因子水平升高的CCL17和CCL22在AS患者的血清中，导致我们研究CCR4 + T细胞在疾病发病机理中的作用。方法通过多参数流式细胞仪分析了从AS（n = 76）患者或健康供体患者的血液中分离出的（n = 76）患者的血液的CD8 + CCR4 + T细胞，并通过RNA测序评估了基因表达。根据治疗方案和当前疾病评分对患有AS进行分层的患者。结果CD8 + CCR4 + T细胞显示出独特的效应表型，并上调了炎症趋化因子受体CCR1，CCR5，CX3CR1和L-选择素CD62L，表明迁移能力的改变。CD8 + CCR4 + T表达CX3CR1的细胞具有增强的细胞毒性特征，表达了穿孔蛋白和颗粒酶B. RNA序列途径分析表明，来自活性疾病患者的CD8 + CCR4 + T细胞显着上调了促进osteogen openogen的基因，促进了osteogenogen的基因，促进了ostosogenogen，corne of os os ost ostosenty in As Fentialeasens。结论我们的结果阐明了一种新的分子机制，通过该机制，T细胞可以选择性地迁移到炎症基因座，促进新的骨骼形成并有助于AS中观察到的病理骨化过程。
来自肠道微属沟的克隆副细胞核苷作为克罗恩病并发症的可传播的细胞毒性琥珀酸盐 - 敏感模型
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年1月10日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.09.574896 doi：Biorxiv Preprint
针对胶质母细胞瘤的蛋白酶体抑制剂 - 细胞毒性的分子机制，临床试验的进展以及用于个性化医学的观点
摘要：蛋白酶体抑制剂是针对蛋白酶体的蛋白水解活性的部分，在某些血液学恶性肿瘤中表现出效率，在包括胶质细胞瘤（GBM）在内的其他类型的癌症中表现出效率。它们会干扰蛋白酶体调节的蛋白质水平，并导致GBM细胞的细胞周期抑制和凋亡。细胞周期抑制剂p21和p27的积累，以及生存的分子NFKB，Survivin和MGMT的水平降低，蛋白酶体抑制剂的细胞毒性是单独使用或与抗GBM细胞固定药物替莫泽尔疗法（TMZ）相结合时的蛋白酶体抑制剂的基础。在临床前研究中收集的证据证实了采用了两种最有前途的蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Marizomib的临床试验的设计。最初评估了药物安全性剂量，最大耐受剂量以及与其他药物的相互作用，主要是在复发性GBM患者中。在2021年设计并完成了对接受Marizomib作为Stupp方案辅助的新诊断为GBM患者的III期研究，Stupp方案将患者作为平行控制臂进行了设计和完成。这项III阶段研究的数据表明，马里佐米不能改善GBM患者的PFS和OS；但是，对每个患者肿瘤的遗传和表观遗传背景的进一步分析可能会阐明单个患者对蛋白酶体抑制的敏感性。GBM细胞的突变和表观遗传组成，例如对TP53和PTEN的遗传改变或MGMT启动子甲基化水平实际上可能决定对蛋白酶体抑制的反应。
研究论文...的特征和细胞毒作用
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，是全球死亡率的首要因素（Afaq 等，2002 年）。癌症一直是世界面临的一大问题。阿尔茨海默病、结核分枝杆菌等微生物疾病和传染病，尤其是呼吸系统疾病在世界范围内也非常重要（Farnia，2014 年；Torkaman 等，2014 年、2015 年；Derakhshan 等，2016 年；Allahyartorkaman 等，2019 年；Mahmoudreza Moghimhanjani，2020 年；Hatami N，2022 年；Taghavirashidizadeh 等，2022 年；Khajeh 等，2023 年）。目前，标准治疗包括手术和化疗。尽管如此，患者经常会遭遇局部复发和远处转移，导致这种疾病的一个棘手问题是患者存活率低（Ebrahimifar，Hasanzadegan