。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本(未经Peer Review的认证)提供的,他已授予Biorxiv的许可证,以在2023年1月23日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2023.01.23.525193 doi:Biorxiv Preprint
摘要:复杂碳水化合物与寡聚C型凝集素之间的多价相互作用控制着广泛的免疫恢复。最新,标准的SPR(表面等离子体共振)竞争测定在很大程度上是为了评估从单糖单元(低亲和力,MM)到多价元素拮抗剂(中等亲和力,µm)的结合特性。在此,我们报告了SPR竞争测定法的典型案例研究表明,它们低估了糖类群体抑制DC-SIGN和固定的糖缀合物之间相互作用的效力。本文描述了在DC-Sign取向的表面上的SPR直接相互作用的设计和实现,可扩展到其他C型凝集素表面,如这种Langerin。此设置提供了从多价糖类群体以及来自细胞内存纳米群中组织的DC-SIGN四聚体同时发出的内在亲戚生成的微观概述。为此,通过链球菌 /链霉菌素相互作用对DC-sign的共价生物构捕获提供了四聚dc-sign的保存以及所有活动位点的可访问性 /功能。从经过测试的糖类群落文库中,我们证明了脚手架结构,价值和基于糖基的配体对于达到DC-Sign的纳摩尔亲和力至关重要。GlyCocluster 3.D说明了此组中DC-Sign表面(KD = 18 nm)的最紧密结合伙伴。此外,可以在多价尺度上轻松分析胶质d的一致尺度的选择性,以比较其在不同C型凝集素固定的表面上的结合。这种方法可能会引起对导致亲和力的多价结合机制的新见解,并为有希望的特定和多价免疫调节剂的结合效力做出了重大贡献。
摘要:细胞表面蛋白酶(也称为外蛋白酶)是跨膜和膜结合酶,参与各种生理和病理过程。几个成员,最显著的是二肽基肽酶 4 (DPP4/CD26) 及其相关家族成员成纤维细胞活化蛋白 (FAP)、氨基肽酶 N (APN/CD13)、解整合素和金属蛋白酶 17 (ADAM17/TACE) 以及基质金属蛋白酶 (MMP) MMP2 和 MMP9,通常在癌症中过度表达并与肿瘤功能障碍有关。由于这些外蛋白酶具有多方面的作用,已被证实是癌症的治疗靶点。已经开发出许多抑制剂来靶向这些酶,试图控制它们的酶活性。尽管这些化合物的临床试验在大多数情况下没有显示出预期的结果,但外蛋白酶抑制剂领域正在不断发展。本综述总结了目前关于该主题的知识,并重点介绍了最近开发的更有效、更有选择性的靶向外蛋白酶的药物,其中包括小分子量抑制剂、肽缀合物、前药或单克隆抗体 (mAb) 及其衍生物。这些有希望的途径有可能为癌症治疗提供新的治疗策略。
Technische Universiteit Eindhoven,Het Kranenveld 14,5612 Az Az Eindhoven,荷兰B实验室,生物人工系统和生物传感器,化学,生命科学和环境可持续发展系,帕尔马地区,Parco Area of Parma delle scien and parco scien and parmo carco sceen and parmo carco Photonics,化学系,Ku Leuven,Celestijnenlaan 200f,3001 Heverlee,比利时。 *通信:T.Patino.padial@tue.nl由于DNA折纸的独特空间可寻址性,针对配体(例如) 的适体或抗体)可以特异性地定位在纳米结构的表面上,这构成了研究细胞表面的配体 - 受体相互作用的重要工具。 虽然设计和配体掺入DNA折纸纳米结构是良好的,但细胞表面相互作用动力学的研究仍处于探索阶段,在该阶段中,对分子相互作用的深入基本理解仍然没有被倍增。 这项研究独特地捕获了使用单粒子跟踪(SPT)在原位的DNA折纸与细胞之间的实时相遇。 在这里,我们用特异性的表皮生长因子受体(EGFR)功能化DNA纳米棒(NRS),并将其用于靶向EGFR过表达的癌细胞。 SPT数据显示,配体涂层的NR选择性地与目标癌细胞中表达的受体结合,而非官能化的NR仅显示可忽略的细胞相互作用。Technische Universiteit Eindhoven,Het Kranenveld 14,5612 Az Az Eindhoven,荷兰B实验室,生物人工系统和生物传感器,化学,生命科学和环境可持续发展系,帕尔马地区,Parco Area of Parma delle scien and parco scien and parmo carco sceen and parmo carco Photonics,化学系,Ku Leuven,Celestijnenlaan 200f,3001 Heverlee,比利时。 *通信:T.Patino.padial@tue.nl由于DNA折纸的独特空间可寻址性,针对配体(例如) 的适体或抗体)可以特异性地定位在纳米结构的表面上,这构成了研究细胞表面的配体 - 受体相互作用的重要工具。 虽然设计和配体掺入DNA折纸纳米结构是良好的,但细胞表面相互作用动力学的研究仍处于探索阶段,在该阶段中,对分子相互作用的深入基本理解仍然没有被倍增。 这项研究独特地捕获了使用单粒子跟踪(SPT)在原位的DNA折纸与细胞之间的实时相遇。 在这里,我们用特异性的表皮生长因子受体(EGFR)功能化DNA纳米棒(NRS),并将其用于靶向EGFR过表达的癌细胞。 SPT数据显示,配体涂层的NR选择性地与目标癌细胞中表达的受体结合,而非官能化的NR仅显示可忽略的细胞相互作用。Technische Universiteit Eindhoven,Het Kranenveld 14,5612 Az Az Eindhoven,荷兰B实验室,生物人工系统和生物传感器,化学,生命科学和环境可持续发展系,帕尔马地区,Parco Area of Parma delle scien and parco scien and parmo carco sceen and parmo carco Photonics,化学系,Ku Leuven,Celestijnenlaan 200f,3001 Heverlee,比利时。*通信:T.Patino.padial@tue.nl由于DNA折纸的独特空间可寻址性,针对配体(例如的适体或抗体)可以特异性地定位在纳米结构的表面上,这构成了研究细胞表面的配体 - 受体相互作用的重要工具。虽然设计和配体掺入DNA折纸纳米结构是良好的,但细胞表面相互作用动力学的研究仍处于探索阶段,在该阶段中,对分子相互作用的深入基本理解仍然没有被倍增。这项研究独特地捕获了使用单粒子跟踪(SPT)在原位的DNA折纸与细胞之间的实时相遇。在这里,我们用特异性的表皮生长因子受体(EGFR)功能化DNA纳米棒(NRS),并将其用于靶向EGFR过表达的癌细胞。SPT数据显示,配体涂层的NR选择性地与目标癌细胞中表达的受体结合,而非官能化的NR仅显示可忽略的细胞相互作用。此外,我们探索了配体密度对DNA折纸的影响,该折纸表明,适体装饰的NRS表现出非线性结合特性,而这种在抗体装饰的NR中的作用较低。这项研究提供了对细胞界面上对DNA折纸行为的基本理解的新机械见解,并具有前所未有的时空分辨率,这有助于生物医学应用的配体靶向DNA折纸的合理设计。
蛋白质tau的抽象聚集定义了tauopathies,其中包括阿尔茨海默氏病和额颞痴呆。特定的神经元亚型有选择地容易受到tau聚集的影响,随后的功能障碍和死亡,但潜在的机制尚不清楚。系统地揭示了控制人类神经元中Tau聚集体积累的细胞因子,我们在IPSC衍生的神经元中进行了基于基因组CRISPRI的修饰筛网。屏幕发现了预期的途径,包括自噬,以及意外的途径,包括ufmylation和GPI锚构成。我们发现E3泛素连接酶CUL5 SOCS4是人类神经元中tau水平的有效修饰符,泛素化tau,与小鼠和人类中的auopanty的脆弱性相关。线粒体功能的破坏会促进tau的蛋白酶体错误处理,从而产生tau蛋白水解片段
摘要 将 mRNA-LNP 有效递送至特定细胞类型仍然是 mRNA 疗法广泛应用过程中面临的主要挑战。传统的靶向方法包括修改脂质组成或对脂质纳米颗粒 (LNP) 的表面进行功能化,这会使制造变得复杂,改变纳米颗粒的大小、电荷和隐身性,影响其递送和免疫原性。在这里,我们提出了一种通用的靶向 mRNA-LNP 递送方法,该方法使用双特异性抗体 (BsAbs) 在 LNP 和细胞表面标志物之间建立桥梁。不是将靶向剂附着到纳米载体上,而是先施用 BsAbs,与靶细胞上的表面蛋白结合,然后将未修饰的 LNP 保留在受影响的组织中。我们证明了在体外和体内将 mRNA-LNP 有效且细胞类型特异性地递送至表皮生长因子受体 (EGFR) 和叶酸水解酶 1 (PSMA) 阳性细胞。该技术的灵活性是通过替换 BsAbs 的细胞靶向区域实现的,从而使得下一代靶向 mRNA 药物能够快速开发。
氧化芳香族底物的酶已在一系列基于细胞的技术中显示出效用,包括活细胞邻近标记 (PL) 和电子显微镜 (EM),但也存在一些缺点,例如需要有毒的 H 2 O 2 。在这里,我们探索了漆酶作为哺乳动物细胞中 PL 和 EM 的一种新型酶类。LaccID 是通过 11 轮定向进化从祖先真菌漆酶产生的,它使用 O 2 而不是有毒的 H 2 O 2 催化多种芳香族底物的单电子氧化,并且对活细胞和固定细胞的表面质膜均表现出活性选择性。我们表明,LaccID 可与基于质谱的蛋白质组学一起使用,以绘制通过抗原特异性 T 细胞受体与肿瘤细胞结合的 T 细胞不断变化的表面组成。此外,我们使用 LaccID 作为可遗传编码的标签,用于在哺乳动物细胞培养物和苍蝇大脑中通过 EM 可视化细胞表面特征。我们的研究为未来基于细胞的 LaccID 应用铺平了道路。
1血液学和雷蒙德·佩雷尔曼(Raymond G. Perelman)蜂窝和分子治疗中心,美国宾夕法尼亚州费城儿童医院; 2哈佛医学院儿科系,以及美国马萨诸塞州波士顿的波士顿儿童医院血液学和肿瘤学系; 3 Spark Therapeutics,Inc。,美国宾夕法尼亚州费城; 4宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州宾夕法尼亚州梅尔顿·S·赫尔希医疗中心,血液和血栓形成中心以及血液和血管疾病的医学系; 5澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学澳大利亚血液疾病中心的血栓形成与止血病房和血友病治疗中心; 6美国匹兹堡大学医学系,美国宾夕法尼亚州匹兹堡; 7密西西比州高级医学中心,美国麦迪逊市; 8皇家王子阿尔弗雷德医院的细胞和分子疗法系,以及锡德尼大学医学与健康学院的Gene and Stem Cell疗法计划,澳大利亚新南威尔士州Camperdown,悉尼大学; 9美国密苏里州堪萨斯城UMKC医学院医学系; 10泰国曼谷Mahidol University,Mahidol University,止血和血栓形成部门,医学系;美国北卡罗来纳州教堂山教堂医学院北卡罗来纳大学11号大学; 12血友病治疗计划和加拿大多伦多大学多伦多大学的圣迈克尔医院血友病治疗中心; 13以色列的以色列国家血友病中心和血栓形成研究所,以色列Tel Hashomer; 14佛罗里达大学佛罗里达州盖恩斯维尔大学儿科学系血液学和肿瘤学系
角蛋白是纤维蛋白,其中包括几种重要的细胞功能,包括形成中间丝。此外,角蛋白是上皮细胞标记,它在癌症的进展,诊断和治疗中发挥了作用,这是研究的重要重点。角蛋白1(K1)是II型角蛋白,其结构由围绕的螺旋线中心结构域组成,其侧面是N-和C-termini中的柔性,富含甘氨酸的环。虽然建立了细胞质K1的结构,但尚不清楚细胞表面K1的结构。几个转化的细胞,例如经历了氧化应激的癌细胞和细胞,表现出增加的总体和/或细胞表面K1表达水平。细胞表面角质(CSK)可以修改或截断,其作用尚未完全阐明。目前的研究表明,CSK参与受体介导的内吞和免疫逃避。在这篇综述中,我们讨论了在利用CSK1作为靶向药物向癌细胞的受体以及开发癌症新颖治疗的其他策略的背景下,与K1结构,过表达和细胞表达有关的发现。
•这项研究包括少数患者,数据完整性在患者的病历上有所不同,随访期的持续时间在患者的持续时间各不相同。•结果是描述性的,没有说明患者特征或其他潜在混杂因素的差异。•由于没有访问时间表,这些临时结果是基于医生在参与现场持有的患者病历可获得的信息。•由于不是随机选择站点,因此本研究的结果可能无法推广到所有≥25岁的SMA年龄≥25岁的成年患者。•治疗模式,疾病监测和医疗保健资源利用模式可能反映了特定地点方案。但是,本研究中包括多个站点以减轻这些影响。