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2023 年度报告
• 呋喹替尼在美国 FDA 5 获得批准，比 PDUFA 6 日期提前三周用于治疗三线 CRC 7 ，武田迅速将其上市，纳入 NCCN 8 指南，美国市场销售额 9 达到 1,510 万美元。全球监管进展顺利，MAA 10 申请于 2023 年 6 月向 EMA 11 获得验证，NDA 12 于 2023 年 9 月向 PMDA 12 提交。• 呋喹替尼用于治疗二线胃癌的 NDA 在中国已获受理。 2023 年，呋喹替尼联合信迪利单抗在中国完成了二线 EMC 13 和二线 RCC 14 的注册研究的招募，预计将于 2024 年初向 NMPA 提交 EMC 的 NDA，并于 2024 年底获得 RCC 的顶线结果。• 新型 Syk 16 抑制剂索维普利尼用于治疗原发性 ITP 17 的 NDA 已在中国获得受理并获得优先审评，其依据是符合所有终点的 III 期试验 (ESLIM-01) 的数据。• 沃利替尼治疗非小细胞肺癌的关键性全球 II 期试验 SAVANNAH 已完成招募，阿斯利康 18 可能会于 2024 年底左右向美国 FDA 提交 NDA。
通过准共形几何和卷积神经网络自动检测和注册大脑皮层表面标志
在医学成像中，表面配准被广泛用于对解剖结构进行系统比较，一个典型的例子是高度复杂的大脑皮层表面。为了获得有意义的配准，一种常见的方法是识别表面上的突出特征，并在它们之间建立低失真映射，将特征对应关系编码为界标约束。之前的配准工作主要集中在使用手动标记的界标和解决高度非线性的优化问题，这非常耗时，因此阻碍了实际应用。在这项工作中，我们提出了一种使用准共形几何和卷积神经网络自动检测和配准大脑皮层表面界标的新框架。我们首先开发了一个界标检测网络 (LD-Net)，该网络允许根据表面几何形状在给定两个规定的起点和终点的情况下自动提取界标曲线。然后，我们利用检测到的界标和准共形理论实现表面配准。具体来说，我们开发了一个系数预测网络 (CP-Net)，用于预测与所需基于地标的配准相关的 Beltrami 系数，以及一个名为磁盘 Beltrami 求解器网络 (DBS-Net) 的映射网络，用于从预测的 Beltrami 系数生成准共形映射，其中双射性由准共形理论保证。实验结果证明了我们提出的框架的有效性。总之，我们的工作为基于表面的形态测量和医学形状分析开辟了新途径。
公告：许可证申请 - 国防部
工作：申请人提议在正常高水位线 (OHWM) 以下进行工作，包括放置大型棱角分明的巨石以重建 70 英尺长的防波堤。拟议的防波堤工作包括排放 1,960 立方码的大型岩石材料，并提议延伸到加菲尔德湾约 100 英尺，并高出 OHWM 约 6 英尺。OHWM 下方的防波堤拟议最大宽度为 80 英尺。提议使用带有橡胶履带的小型挖掘机在“走进”海湾时将岩石放在其前方来完成工作。带有橡胶履带的滑移装载机和自卸卡车会将岩石运送到挖掘机处进行放置。防波堤建设的第一阶段是建立一条通道，该通道将切入 OHWM 上方的现有河岸。挖掘机将继续在自身前方放置岩石以建立通道。一旦建立了通往防波堤终点的通道（距离西南角约 60 英尺），挖掘机就会开始填充防波堤预计的底部半径（大约 80 英尺宽，取决于湖床的可变深度）。挖掘机将放置 1,000-2,000 磅的岩石，这些岩石将被键入并用于确定坡脚的周长。一旦建立了基础并键入了坡脚，设备就会开始以大约 2 英尺的升降速度将防波堤逐渐变细。周长将以大约 1-1/2 英尺的水平和 1 英尺的高度逐渐变细。将选择更大的“人形”岩石
药物组合是抵御冠状病毒和其他新发病毒的第一道防线
摘要 世界尚未对 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 做好准备，并且仍未做好应对未来大流行的准备。虽然在开发 COVID-19 疫苗和治疗方法方面取得了前所未有的进展，但仍然需要针对新型冠状病毒和其他病毒病原体的高效且可广泛使用的门诊治疗方案。我们认为当务之急是开发泛家族药物鸡尾酒，以增强药效、限制毒性和避免耐药性。我们敦促针对所有可能在短期内（1-2 年）和长期内大流行的病毒开发鸡尾酒疗法，使用处于高级临床试验阶段的药物对或已获批用于其他适应症的改用药物。虽然在体外和临床上针对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 做出了重大努力，但许多研究使用了单一药物并得到了令人失望的结果。在这里，我们回顾了针对 SARS-CoV-2 和其他病毒的药物组合研究，并介绍了一种模型驱动的方法来评估最有可能产生临床疗效的药物对。如果成分药物缺乏足够的效力，我们主张采用协同组合来达到治疗水平。我们还讨论了阻碍 COVID-19 治疗进展的问题，包括在临床疾病后期测试疗效可能性较低的药物，以及缺乏对开发病毒学替代终点的关注。有必要加快有效的临床试验，测试可在下一次大流行期间尽早由最近感染者和接触者在家中服用的药物组合，无论是由冠状病毒还是其他病毒病原体引起。本文的方法代表了全球病毒性大流行防范的积极计划。
精神分裂症的Xanomeline-trolmpium（Cobenfy）
精神分裂症是一种慢性且严重的精神疾病，与大量发病率和死亡率相关。抗精神病药主要依赖于直接的多巴胺阻滞，从而导致潜在的生命障碍事件。这篇综述的目的是描述Xanomeline-trolmium（Cobenfy TM）的安全性和功效，这是食品和药物管理局对成人精神分裂症的治疗方法。xanomeline具有一种新型的作用机理，用于治疗精神分裂症，用作双重毒蕈碱-1和毒蕈碱-4偏爱受体激动剂。针对精神分裂症患者的Xanome-Line-line-flass-ther葡萄酒每天2次，最高125 mg/30 mg的试验，与安慰剂相比，PANSS阳性和负数分量表的阳光量表显着降低，PANSS MARDER负因子和CGI-S量表得分。主要终点的Cohen D效应均为0.60。在所有临床试验中，药物均得到良好的耐受性，最常见的不良事件被评为轻度至中度。两项具有Xanomeline-trol葡萄酒的长期长期标签研究表明，经过52周的治疗后，超过75％的参与者的PANSS总得分提高了30％，平均得分平均降低了33.3分。其他改进是PANSS正量表和负子量表，Panss Marder负因子评分和CGI-S得分的减少。在两项长期研究中，在第2阶段或第3阶段试验中以前在安慰剂组中的患者在第2周开始对所有疗效措施的统计学上有很大的提高。这些数据表明，Xanomeline-trom-具有新颖的作用机理是一种有效且耐受性良好的精神分裂症治疗方法。
老年护理中相关的皮炎（PID）：一项研究
摘要简介大多数老年长期护理接收者和老年急性护理中的患者受某种形式的尿失禁影响。这些人有尿失禁相关性皮炎（IAD）的风险，这是一种刺激性接触性皮炎，是由皮肤与尿液和粪便直接直接接触而引起的。这些设置中IAD的流行率很高。预防措施包括轻度的皮肤清洁和保护皮肤的应用。由于缺乏使用相关比较器和终点的确认试验，因此在不同的皮肤保护策略和产品的比较性能方面，现有证据弱。因此，这项探索性试验的总体目的是比较三种皮肤保护策略的影响，以估计IAD研究中最近发表的核心结果的效果大小。方法和分析将进行务实的三臂评估师，随机对照，探索性试验，并进行平行组设计，比较膜形成和亲脂性皮肤，以保护预防IAD的剩余产品与单独的标准失速护理。该试验将在德国柏林联邦州的老年疗养院和老年急性护理环境中进行。将包括n = 210名参与者的尿液和粪便失效。结果包括IAD发病率，红斑，侵蚀，浸软，与IAD相关的疼痛，患者满意度，安全性，可行性和依从性。将通过同行评审的开放式期刊和国际会议来传播结果。将将对照组和干预组的发病率与估计效应大小进行比较，并将测试干预的程序可行性，以计划可能随后的确认性随机对照试验。伦理和传播的研究获得了Charité -Universitätsmedizin柏林伦理委员会的批准（EA4/043/22）。试验注册编号临床。
行业指南
I. 引言 本指南旨在帮助计划在根据新药研究申请 (IND) 进行的癌症临床试验中使用循环无细胞血浆衍生的肿瘤 DNA (ctDNA) 作为生物标志物，和/或支持用于治疗早期（治愈性）实体瘤恶性肿瘤的药物和生物制品 2 的上市批准。本指南反映了 FDA 目前对药物 2 开发和临床试验设计问题的想法，这些问题与在治愈性实体瘤恶性肿瘤临床试验中使用 ctDNA 作为生物标志物有关。本指南还将讨论 ctDNA 检测和方法的标准化和协调，特别关注评估分子残留疾病 (MRD) 的检测考虑因素。有兴趣开发用于临床的实体瘤特定 MRD 检测的制造商应咨询设备和放射健康中心 (CDRH) 的体外诊断办公室。本指南未涉及使用 ctDNA 进行癌症早期检测或癌症筛查（例如，尚未诊断出癌症的情况）。本指南也未涉及在转移性癌症环境中使用 ctDNA，尽管某些原则可能适用于多种疾病环境（例如，用于临床验证早期终点的荟萃分析方法）。由于本指南的重点是使用 ctDNA 进行药物开发，因此本指南并未详细说明仅作为体外诊断来监测疾病复发的 ctDNA 检测的开发。有关在血液系统恶性肿瘤中使用微小残留病的相关主题的更多信息，请参阅行业指南《血液系统恶性肿瘤：在开发用于治疗的药物和生物制品中使用微小残留病的监管考虑因素》（2020 年 12 月）。3
使用细胞FAD自动荧光作为无标记的细胞属性，用于产生嵌合抗原受体-T细胞
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已成为治疗血液恶性肿瘤的一种有吸引力的方法。但是，这种疗法的可访问性受到复杂制造工艺，有限的制造设施能力以及高技能劳动力的要求，以进行CAR-T细胞生产的手动步骤。为了最大程度地减少手动过程，CAR-T细胞制造场正在向封闭和自动化系统转移，包括分析工具，可提供对生产中细胞的间歇性监测的分析工具。因此，需要在封闭系统中密切监测CAR-T细胞的无标签技术。在这里，我们评估了配备了405nm紫罗兰色激光器的流式细胞仪的使用，用于研究T细胞中NADH和FAD自动荧光。我们的结果表明，NADH和FAD自动荧光的增加与T细胞激活标记，CD25的上调显着相关，并且在T细胞激活后的头三天，在消费培养基中的细胞外乳酸的增加。我们通过建立CAR-T细胞中FAD的平均荧光强度（MFI）的变化速率与使用G-Rex Biorx Biorextor的T细胞增殖速率之间的变化速率之间的关系来确定CAR-T细胞生产的终点的潜在用途。共同表明，自动荧光，尤其是FAD自动荧光，可以用作无标记的生物标志物（细胞属性），用于监测CAR-T细胞生产过程中T细胞激活和扩张。使用405nm可见光代替了遗传毒性紫外线波长来评估NADH和FAD自动荧光，为将自动荧光测量结果铺平了一种方式，以将自动荧光测量纳入封闭和自动化的系统中，以用于对CAR-T细胞制造的过程中的监测。
UC Davis
临床试验经常包括在不同时间成熟的多个终点。通常基于主要终点的初始报告可能会在尚未可用的关键计划的共同主要或次要分析时发布。临床试验更新提供了一个机会，可以传播在JCO或其他地方发表的研究的其他结果，为此，已经报告了主要终点。间质 - 上皮过渡（MET）信号通路在选定的乳头状肾细胞癌（PRCC）的发病机理中起作用。，与晚期PRCC患者相比，与Sunitinib相比，与Sunitinib相比，Cabozantinib显着延长了无进展的生存率和提高的客观反应率。在这里，我们介绍了最终的总生存率（OS）分析。在这个多中心，随机II期，开放标签试验中，有147例患有先前接受过一种先前疗法的晚期PRCC患者（不包括血管内皮生长因子 - 定向剂）被分配给Sunitinib，Cabozantinib，Crizotinib或savolitinib。最终，由于徒劳无益，萨利替尼和克里佐蒂尼的武器被关闭。中位随访时间为17.5个月，中位OS为21.5个月（95％CI，12.0至28.1），Cabozantinib和17.3个月（95％CI，12.8至21.8）的Sunitinib（危险比，0.83; 95％CI，0.51 CI，0.51至1.36; p 5 .46; p 5 .46; p 5 .46）。Cabozantinib和Sunitinib的OS具有里程碑意义的估计值为50％，而在24个月为39％，在36个月时为28％。总而言之，我们观察到跨处理臂的OS没有显着差异。尽管Cabozantinib代表了晚期PRCC的一个良好支持的选择，但缺乏生存益处强调了为这种疾病开发新疗法的必要性。
S41408-025-01220-0.pdf
to编辑Di Staso等。 [1]在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，对现实世界中有关CAR T细胞治疗的真实研究进行了思考分析。 他们对意向性治疗（ITT）和每项协议（PP）分析的比较增加了对治疗途径终点的更广泛理解，这些途径也已在自体和同种异体干细胞移植剂的现实研究中进行了探索[2，3]。 与这些其他设置一致，Di Staso等。 描述PP结果通常与ITT结果相比表现出更好的存活率，反映了未完成治疗过程的患者的排除。 我们希望提出两点以进行进一步讨论。 首先，作者指出，欧洲和美国之间的结局区域差异，美国队列显示较高的反应率和较低的异质性。 与美国相比，他们还报告了欧洲桥接治疗率更高，这可能反映了患者人群和临床实践的差异。 一个假设是，欧洲中心可能已经治疗了患有更具侵略性或有症状性淋巴瘤疾病负担的患者，需要癌症定向治疗才能输入。 知道是否进行了调整桥接治疗用作这些区域之间变量的分析以及作者是否可以作为观察到的差异的潜在驱动力进行的分析是很有价值的。 第二，ITT端点的定义很重要。 在他们的分析中，Di Staso等。 扩大ITT框架以解决这些因素可以进一步重新确定我们的to编辑Di Staso等。[1]在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，对现实世界中有关CAR T细胞治疗的真实研究进行了思考分析。他们对意向性治疗（ITT）和每项协议（PP）分析的比较增加了对治疗途径终点的更广泛理解，这些途径也已在自体和同种异体干细胞移植剂的现实研究中进行了探索[2，3]。与这些其他设置一致，Di Staso等。描述PP结果通常与ITT结果相比表现出更好的存活率，反映了未完成治疗过程的患者的排除。我们希望提出两点以进行进一步讨论。首先，作者指出，欧洲和美国之间的结局区域差异，美国队列显示较高的反应率和较低的异质性。与美国相比，他们还报告了欧洲桥接治疗率更高，这可能反映了患者人群和临床实践的差异。一个假设是，欧洲中心可能已经治疗了患有更具侵略性或有症状性淋巴瘤疾病负担的患者，需要癌症定向治疗才能输入。知道是否进行了调整桥接治疗用作这些区域之间变量的分析以及作者是否可以作为观察到的差异的潜在驱动力进行的分析是很有价值的。第二，ITT端点的定义很重要。在他们的分析中，Di Staso等。扩大ITT框架以解决这些因素可以进一步重新确定我们的定义为从白细胞术开始，并涵盖所有进入T细胞治疗途径的患者，无论他们是否最终继续输注。该定义允许包括由于死亡，疾病的疾病或其他因素而过早退出途径的患者，与PP相比，更广泛地看待了现实世界中结果。然而，实际世界研究的输注率差异很大，范围从71％到97％，而Zuma-7的受控环境中为94％[4]。这种差异突出了临床试验与现实环境中患者选择，原始COL和资源可用性的影响。替代性ITT定义甚至可以在治疗过程中开始，例如在社区提供者转诊或有关汽车T细胞治疗资格的第一次讨论。这些早期的起点可以帮助捕捉获得T细胞疗法的差异，尤其是对于农村或服务不足地区的患者，在在汽车T中心建立护理方面的转诊或后勤挑战的延迟可能会对结果产生重大影响。