XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System结合剂
微管结合剂：癌症治疗的一个动态领域
微管在真核细胞的增殖、运输、信号传导和迁移中发挥着多种关键作用。因此，已开发出多种微管结合剂，用于不同的目的，包括用作杀虫剂、抗寄生虫剂和抗癌剂。在哺乳动物细胞中，微管既存在于间期细胞中，也存在于分裂细胞中。在后者中，组成有丝分裂纺锤体的微管具有高度动态性，对治疗抑制剂极其敏感。这解释了为什么改变微管功能的化合物已被证明对癌症患者具有高度活性。50 多年前发现的长春花生物碱 1 和近 40 年前首次分离的紫杉烷类药物目前用于治疗多种适应症，包括实体瘤 2 3 和血液系统恶性肿瘤 。它们最常用于联合化疗方案，包括一些治愈性 4 – 6
单域抗体——以最少的结合剂实现最大的治疗效果
Singh Biotechnology (SBT) 是一家私人控股的初创公司，成立于 2014 年，总部位于佛罗里达州坦帕湾，专注于发现和开发专有的单域抗体 (sdAbs)，用于治疗各种癌症、自身免疫、眼科和传染病。单域抗体也称为纳米抗体，是源自 VHH（骆驼科动物重链抗体中的单个 N 端结构域）的小抗原结合片段 (15 kDa)。纳米抗体代表了最小的传统抗体，包括高稳定性和溶解性，以及由于其体积小而能够与难以或不可能靶向的抗原位点相互作用的能力。认识到 sdAbs 靶向传统上被认为无法用药的蛋白质的潜力，SBT 开发了一个优化 sdAbs 的平台，该平台利用它们的三个互补决定区 (CDR)，控制纳米抗体的抗原特性。 SBT 利用其技术平台生成了治疗性单域抗体，专门针对发生突变、过度表达或在疾病发病机制中起重要作用的细胞内分子。该公司的主要资产是 SBT-100，这是一种双特异性单域抗体，可与 KRAS 和 STAT3（两种主要癌症靶点）结合，并能够穿过血脑屏障 (BBB) 和细胞膜。SBT-100 在体外和体内均表现出对多种人类癌症的治疗作用。SBT 创始人兼首席执行官 Sunanda Singh 表示：“我们认为，单域抗体代表了一种有前途的靶向癌症免疫疗法的新方法，因为它们能够专门针对细胞内蛋白质。”“我们在短时间内取得了巨大的进展，开发出单域抗体疗法，有可能提供高度针对性的化合物，帮助改善许多癌症患者的生活质量，这让我们深受鼓舞。” SBT 已开始对 SBT-100 进行毒理学研究，以备计划中的肿瘤学 IND 申请。该公司已获得美国食品药品管理局 (FDA) 授予的胰腺癌和骨肉瘤孤儿药资格，SBT-100 的 IND 前简报包也获得了 FDA 的好评，其中包括三阴性乳腺癌 (TNBC) 的临床前数据、SBT-100 的 GMP 制造工艺细节、两种物种毒理学研究提案以及 1 期临床研究路线图。
DNA与二氧化硅结合：作用中的合作吸附
请注意，由于它们的高负电荷，我们排除了两个裸露的DNA（U DD <0）之间吸引人的可能性。上面的这三个条件可以在物理上理解如下。由于DNA无法单独与二氧化硅结合，因此结合剂和DNA之间的吸引力（条件2）将确保DNA粘在结合剂上，而复合物（DNA+结合剂）与二氧化硅结合。结合剂必须与二氧化硅结合才能发生（条件1）。但是，如果两种结合剂之间存在吸引力，则在两个结合剂之间形成复合物，而不是DNA结合剂复合物（条件3），它在能量上更有利。这将降低DNA的结合概率与二氧化硅。在这里值得一提的是，在这项工作中为参数扫描所选择的范围由我们较早的作品12，43指导，其中进行了广泛的无偏见和偏见的分子动力学模拟（伞采样模拟），以评估参数。在此，由于系统的复杂性，我们无法评估参数的确切值，因此尝试了参数扫描。在上述所有计算中，我们将结合剂与DNA（rθ）的浓度比为5。
BELKA：化学评估大型编码库
所有数据均由 Leash Biosciences 内部生成，比赛将由 Kaggle 举办。由于 DEL 化学的重叠性质，测试训练拆分必然会减少比赛期间可用的数据量（例如，对于测试集中的给定构建块，必须从训练和验证集中删除包含该构建块的所有分子）。我们为每种蛋白质提供大约 98M 个训练示例、200K 个验证示例和 360K 个测试分子。这些数据集非常不平衡：大约 0.5% 的示例被归类为命中。在这里，示例是标记为结合剂或不是结合剂的小分子；我们使用了 3 轮选择，共三次，以通过实验识别结合剂。比赛结束后，Leash 将提供所有数据以供将来使用（3 个目标 * 3 轮选择 * 3 次重复 * 1.33 亿个分子，或 3.6 亿次测量）。
药物化学和赋能技术的最新趋势。药物研究学会会议的精彩内容。伦敦 – 2022 年 12 月 8 日
利用蛋白酶体介导的蛋白酶降解靶向嵌合体 (PROTAC) 选择性降解致病蛋白的能力是药物发现领域中一个令人兴奋的研究领域。PROTAC 由 3 个组件组成：E3 连接酶结合剂、接头和目标蛋白结合剂。任何 PROTAC 程序都可能需要合成大量化合物，这些化合物包含不同的 E3 连接酶、接头和靶向结合剂，以便识别命中化合物。PROTAC 的连续合成可能很慢，如果通过定制化学方法进行，有时需要几个月的时间，这对于快速的设计、制造、测试、分析 (DMTA) 周期来说太慢了。为了解决这个问题，GSK 开发了一个 E3 连接酶结合剂和接头库（图 2）。在开发用于 PROTAC 匹配物发现的阵列平台时，GSK 投资确定了高通量化学条件，以便从各种连接点探索 E3 连接酶，制备了千克级连接酶结合物以供平台使用，并在单体组中加入了专有的 E3 结合物。该平台的目标是使项目团队能够在不到 1 个月的时间内从获得功能化结合物到获得降解数据。在 PROTAC 平台的开发过程中，准备了数百种单体，这些单体具有各种长度和类型的连接物，以快速确定起点并探索降解结构 - 活性关系 (SAR)。
扩展数据图1. 使用RFdiffusion设计β链配对支架。为了充分利用RFdiffusion的多样化生成潜力，同时
扩展数据图 1. 使用 RFdiffusion 设计 β 链配对支架。为了充分利用 RFdiffusion 的多样化生成潜力，同时鼓励在设计输出中使用 β 链界面，我们实现了一种界面调节算法，该算法可根据简单的用户输入生成 SS/ADJ 调节张量。该模型以张量的形式理解折叠调节，这些张量标记每个残基（a，顶部和左侧）的二级结构（蓝色）以及这些二级结构块的邻接关系（a，黄色中心）。用户指定的参数指定了以下信息：结合剂界面二级结构块（在本例中为 β 链）、该块的长度（b，结合剂张量 L 中的青色块）以及结合剂块相邻的靶位残基（b，靶位张量 T 中的青色块）。根据这些预定义参数，该算法随机采样结合剂界面二级结构块在残基索引空间中的位置，同时保持与指定靶位残基的确定邻接关系（绿色）。该用户定义的调节张量将扩散输出导向β链配对的结合物-靶标界面 (c)。此前，RFdiffusion 界面设计计算可以针对指定为靶标“热点”的特定残基，以指定要结合的靶标残基。而这种新的链间 SS/ADJ 调节功能，使用户能够在结合物支架生成过程中指定“β链热点”或“ɑ-螺旋热点”。基于扩展的结合物-靶标 SS/ADJ 张量调节的结合物支架输出，支持用户指定 β 链界面类型的设计。
ACTT：拓展蛋白质降解领域
开发。该平台技术将使投资者能够建立合作伙伴关系并共同开发他们自己偏好的目标/适应症。此外，ACTT 还旨在开发我们自己的靶点结合剂，一种常见癌症和一种罕见癌症。
利用生成人工智能解锁从头抗体设计
生成式人工智能 (AI) 有可能大大提高抗体设计的速度、质量和可控性。传统的从头抗体发现需要耗费大量时间和资源来筛选大型免疫或合成库。这些方法对输出序列的控制也很少，这可能导致先导候选药物结合效果不佳且可开发性较差。几个研究小组已经引入了生成式抗体设计模型，并获得了有希望的计算机证据 [1–10]，但是，没有一种方法能够通过实验验证基于 AI 的生成式从头抗体设计。在这里，我们使用生成式深度学习模型以零样本方式从头设计针对三个不同靶标的抗体，其中所有设计都是单轮模型生成的结果，没有后续优化。具体来说，我们使用高通量湿实验室功能筛选了超过 100 万种设计用于结合人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的抗体变体。我们的模型成功设计了抗体重链中的所有 CDR，并计算了通过结合校准的似然度。我们分别实现了重链 CDR3 (HCDR3) 和 HCDR123 设计的 10.6% 和 1.8% 的结合率，比从观察到的抗体空间 (OAS) 中随机抽样的 HCDR3 和 HCDR123 高四倍和十一倍 [11]。我们进一步使用表面等离子体共振 (SPR) 表征了 421 种 AI 设计的结合剂，发现其中三种比治疗性抗体曲妥珠单抗结合更紧密。这些结合剂高度多样化，与已知抗体的序列同一性低，并采用可变的结构构象。此外，这些结合剂在我们之前引入的自然性指标 [12] 上得分很高，表明它们可能具有理想的可开发性特征和低免疫原性。我们开源 1 HER2 结合剂并报告测得的结合亲和力。这些结果为利用生成式人工智能和高通量实验加速新治疗靶点的药物创造开辟了道路。
基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40
使用 AlphaFold 进行可溶性感知蛋白质结合肽设计
摘要：新的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）正在不断被发现，但PPI 与传统靶标相比具有不同的物理化学性质，这使得使用小分子变得困难。肽为靶向 PPI 提供了一种新的方式，但通过计算设计合适的肽序列具有挑战性。最近，AlphaFold 和 RosettaFold 使得从氨基酸序列预测蛋白质结构成为可能，并且精度极高，从而实现了从头蛋白质设计。我们使用 AfDesign 的“结合剂幻觉”协议（一种使用 AlphaFold 的从头蛋白质设计方法）设计了可能以 PPI 为靶蛋白的肽。然而，这些肽的溶解度往往较低。因此，我们使用氨基酸的溶解度指数设计了溶解度损失函数，并开发了可感知溶解度的 AfDesign 结合剂幻觉协议。使用新协议设计的序列中肽的溶解度随着溶解度损失函数的权重的增加而增加；此外，它们还捕捉到了溶解度指数的特征。此外，通过对接结合亲和力评估，新协议序列往往比随机或单残基替换序列具有更高的亲和力。我们的方法表明，可以设计出能够结合PPI界面同时控制溶解度的肽序列。