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Aficamten 是一种小分子心脏肌球蛋白抑制剂，用于治疗肥厚型心肌病
肥厚性心肌病 (HCM) 是一种遗传性肌节疾病，会导致心脏收缩过度。一流的心脏肌球蛋白抑制剂 mavacamten 可改善阻塞性 HCM 的症状。我们在此介绍一种选择性小分子心脏肌球蛋白抑制剂阿菲卡汀，它通过显著减缓磷酸盐释放来降低 ATPase 活性，从而稳定弱肌动蛋白结合状态。阿菲卡汀与肌球蛋白催化域上的变构位点结合，不同于 mavacamten，可防止进入强肌动蛋白结合力产生状态所需的构象变化。通过这样做，阿菲卡汀减少了驱动肌节缩短的功能性肌球蛋白头部的数量。在前动力冲刺状态下与心脏肌球蛋白结合的阿菲卡汀的晶体结构为理解其对平滑肌和快速骨骼肌的选择性提供了基础。此外，在心肌细胞和携带肥大性 R403Q 心肌肌球蛋白突变的小鼠中，阿菲卡汀可降低心脏收缩力。我们的研究结果表明，阿菲卡汀有望成为 HCM 的治疗方法。
全寄生植物向日葵列当（Orobanche cumana Wallr）首次进化出抗除草剂的现象。
大约 20 年前，对乙酰乳酸合酶 (ALS) 抑制除草剂具有耐受性的向日葵品种的开发和商业化为农民提供了一种经济有效的控制 Orobanche cumana 的替代方法。然而，在 2020 年，据报道，在施用 ALS 抑制除草剂甲氧咪草烟后，来自希腊德拉马 (GR-DRA) 和奥雷斯蒂亚达 (GR-ORE) 的两个独立的向日葵列当种群被 O. cumana 严重侵染。在这里，我们研究了 GR-DRA 和 GR-ORE 的种群，并确定了两个希腊 O. cumana 样本对甲氧咪草烟的抗性基础。使用一组五种具有不同抗 O. cumana 侵染基因的诊断性向日葵品种，我们已清楚地确定 GR-ORE 和 GR-DRA 种群分别属于入侵列当菜品系 G 和 G+。在使用两种不同的耐除草剂向日葵杂交种作为宿主的全植物剂量反应测试中，在推荐的田间伊马草烟用量下，对 GR-DRA 和 GR-ORE 发现了活的地下结节和出苗，但对另外两个标准敏感种群则未发现。ALS 基因测序发现所有 GR-ORE 样本中都存在丙氨酸 205 到天冬氨酸的突变。大多数 GR-DRA 结节具有第二个丝氨酸 653 到天冬酰胺的 ALS 突变特征，而少数 GR-DRA 个体含有 A205D 突变。已知 ALS 密码子 205 和 653 的突变会影响甲氧咪草烟和其他咪唑啉酮除草剂的结合力和功效。此处产生的知识对于追踪和管理向日葵种植区列当对 ALS 抑制除草剂的抗性非常重要。
“范德华相互作用的密度泛函模型：用非局部泛函统一多体原子方法”的补充材料
稿件的所有计算资源均可在 Git 存储库 [1] 和相关数据文件 [2] 中找到。其中包括用于生成输入文件、运行计算、处理和分析数据以及生成图形的脚本。文件组织在存储库中的 README.md 文件中描述。所有 DFT 计算均使用 FHI-aims [3] 完成，其使用原子中心基组和数值径向部分。我们使用严格的默认基组和网格设置，这可确保本文研究的范德华 (vdW) 体系的结合能数值收敛到 0.1 kcal/mol。MBD 计算借助于集成到 FHI-aims 中的 Libmbd 库 [4] 执行，并且可使用当前开发版本在 FHI-aims 中直接执行 MBD-NL 计算。我们目前的实现不包括函数导数δαVV'[n]/δn，因此本文在自洽PBE密度上评估MBD-NL，而导数的实现仍在进行中。重要的是，已发现由范德华相互作用引起的电子密度变化对相互作用能和核力的影响可忽略不计[5]。S66、X23和S12L集的PBE、PBE0和VV10能量取自[6]，其使用与本文相同的数值设置。对于分子晶体，所有DFT和MBD计算均使用逆空间中密度至少为0.8˚A的k点网格。对于硬固体，我们使用了[7]中的k点密度。所有分子和晶体几何形状均直接取自各自的基准集，未进行任何松弛。表 I 报告了 MBD-NL、MBD@rsSCS 和 VV10 与 PBE 和 PBE0 函数结合对一组有机分子晶体（X23，[11]）、一组超分子复合物（S12L，[12]）和一组 26 种层状材料（称为“26”，[10]）的性能。在标准范德华数据集中，S12L 是唯一一个 MBD-NL 与 PBE 和 PBE0 函数结合时实现不同性能的数据集。这主要是因为 PBE 与 π – π 复合物的结合力比 PBE0 略强。对于大型 π – π 复合物，半局部 DFT 和长程范德华模型之间的适当平衡尚不清楚 [6]。在“26”集中，MBD@rsSCS 哈密顿量对 26 种化合物中的 20 种具有负特征值。然而，为了获得有限能量，我们使用了 Gould 等人提出的特征值重标度 [9]。图 1 比较了由 PBE-NL 计算的混合有机/无机界面的结合能曲线以及 Ruiz 等人的 MBD@rsSCS 和 TS 方法的表面变体 [13]。表 II 列出了 DFT+MBD 的时序示例
双功能叶酸结合天冬氨酸修饰的 Fe3O4 纳米载体用于高效靶向抗癌药物输送
用叶酸结合壳聚糖功能化的纳米复合材料 (Fe3O4/GO) 将 DOX 的负载效率提高到 0.98 mg mg-1，同时仍保持 10.5 emu g-1 的高磁饱和度。21 研究还表明，由于氢键的减弱和壳聚糖的降解，复合材料能够有效促进 pH 触发药物的释放。在另一项研究中，Karimi 和 Namazi 成功制造并利用了一种多功能 Fe3O4@PEG 涂层树枝状聚合物，并用 GO 修饰以有效地递送 DOX。7 根据体外结果，据报道该纳米复合材料表现出高细胞摄取百分比，并表现出优异的诱导乳腺癌细胞 (MCF-17) 凋亡的能力，同时保持与正常细胞系 (MCF-10A) 的生物相容性。最近，我们还成功合成并利用羧酸盐功能化的 Fe3O4 纳米粒子来有效负载和释放 DOX，用于对 HeLa（宫颈癌）细胞系进行化疗。8 根据研究，我们证明不同的羧酸盐部分在决定 Fe3O4 纳米粒子的 DOX 负载和 pH 控制释放能力方面起着至关重要的作用。结果表明，用柠檬酸功能化的纳米粒子在诱导 HeLa 细胞死亡方面表现出最高的效率，这是由于 DOX 和 Fe3O4 纳米粒子表面的柠檬酸残基之间的强相互作用。此外，载药 Fe3O4 纳米粒子与可选择性识别癌细胞靶标的特定配体的结合也已被广泛研究作为靶向递送载体。在各种类型的配体中，叶酸 (FA) 受到了广泛关注，因为已知叶酸受体在多种癌细胞（如脑、皮肤、乳腺、肾脏和肺部）中选择性过表达。21此外，还因为其分子量小且结合力高（K d = 1 10 10 M）。22,23 因此，引导磁场的外部靶向策略和 FA 结合相结合有望增强 Fe3O4 基纳米载体将负载药物精确递送至靶细胞的能力。例如，Yang 等人成功地将 FA 结合到负载有聚乙二醇 PEG 和聚（3-己内酯）PCL 的二嵌段共聚物的 Fe3O4 纳米粒子上，以有效递送抗癌药物。 24 根据结果，FA 附着在聚合物胶束上，负责药物载体的特定识别，以达到癌细胞靶标，这由高细胞摄取量表明。此外，据报道，FA 共轭铁修饰的多壁碳纳米管也表现出作为靶向 DOX 纳米载体诱导 HeLa 细胞凋亡的优异能力。25 在这里，据报道，纳米载体具有较高的 DOX 负载能力 (32 mg mg 1 ) 和由外部近红外辐射触发的延长释放能力。然而，目前大多数 FA 结合都涉及使用大而笨重的锚定分子，例如聚合物或碳基材料，或除 DOX 之外的单独部分。因此，这些用于 FA 和药物的多个结合和锚定分子的存在会限制最佳药物负载能力并降低 Fe 3 O 4 纳米粒子的磁化强度。因此，本研究报告了利用双功能天冬氨酸