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World File Search System结合物
基于单价靶向载体的药物结合物可以在实验小鼠模型中有效地消除HER2阳性人类肿瘤
摘要：人类表皮生长因子受体2（HER2）经常过表达靶向HER2的各种癌症和疗法。最近，小型工程脚手架蛋白（例如Affinopoy Toboles蛋白）表现出作为Cy- Toxoxic药物的载体的希望，并且这些药物结合物可能成为当前HER2靶向疗法的补充或替代品。在这里，我们调查了与血浆半衰期融合的单价HER2结合Affimody Affimody Molecule，Z HER2：2891是否可以用作细胞毒性Maytansine Maytansine Maytansine衍生物MCDM1的载体。我们发现，由此产生的药物结合物Z Her2：2891 -abd -e 3 -MCDM1具有强大的同源分子靶标：HER2和血清白蛋白。Z HER2：2891 -ABD -E 3 -MCDM1对具有高HER2表达的细胞表现出有效的细胞毒性活性，IC 50值范围为0.6至33 nm。在体内，通过疏水MCDM1赋予的肝脏的摄取量无关紧要，通过掺入MCDM1共轭地点附近的亲水性和负电荷的谷氨酸残基来抵消。剂量提升实验表明，增加剂量至15.1 mg/kg的剂量使异种移植的HER2过表达的SKOV3肿瘤的摄取比例增加，此后肿瘤饱和。每周四次注射10.3或15.1 mg/kg的实验疗法导致所有动物的肿瘤有效地消退，并完全消退。体重减轻，这表明它接近最大耐受剂量。总而言之，本文介绍的单价Her2靶向Affinopoy Affinopoy con轭在体内具有有效的抗肿瘤活性。
准备复杂的多价免疫原性结合物
1 Hogan Lovells提交了带有机密标记的附录A-C。在2020年1月9日的一封电子邮件中，霍根·洛弗尔斯（Hogan Lovells）提供了未编辑的附录A-C的版本，显示只有供应商接触信息已被删除，而不是与安全有关的信息。2 Hogan Lovells于2020年6月15日提交了带有机密标记和与安全无关的供应商联系信息的修正案。3在2020年5月1日和2020年10月21日的修正案中，霍根·洛弗尔斯（Hogan Lovells）指定了旨在消费含有玉米油的婴儿配方奶粉的婴儿种群。Hogan Lovells指出，玉米油旨在用于儿童（即出生到12个月大），能量需求增加和/或液体限制，并将在医疗监督下使用。
通过抗体 - 药物结合物作为神经母细胞瘤的新治疗策略靶向囊泡lgals3bp
1奇特·佩斯卡拉大学医学，口头和生物技术科学系，意大利66100 Chieti； emily.capone@unich.it（E.C。）; daniela.dagostino@unich.it（D.D。）; sandra.bibbo@unich.it（S.B.）; rossano.lattanzio@unich.it（R.L.）; vpanella@unite.it（v.p。）; michele.sallese@unich.it（M.S.）; delaurenzi@unich.it（v.d.l。）2高级研究与技术中心（CAST），通过意大利Chieti的Polacchi 11，66100； alessia.lamolinara@unich.it（a.l.）; c.rossi@unich.it（C.R.）; m.iezzi@unich.it（m.i。）3奇特·佩斯卡拉大学医学与老化系，意大利66100 Chieti 4肿瘤学实验疗法实验室，IRCC ISTITUTO GIANNINA GASLINI，16147年，意大利热那亚； fabiopastorino@gaslini.org（F.P.）; mircoponzoni@gaslini.org（M.P。）5 Mediapharma S.R.L.，通过Della Colonnetta 50 / A，66100 Chieti，意大利Chieti； r.gentile@mediapharma.it（R.G.）; g.divittorio@mediapharma.it（G.D.V.）; enza.piccolo@iisdettafermi.it（e.p。）6 L'Aquila大学生命，健康与环境科学系，意大利Coppito 67100； s.ponziani@mediapharma.it（S.P.）; g.sala@unich.it（G.S.）;电话。： + 39-0871541504（G.S.）;传真： + 39-0871541529（G.S.））; francesco.giansanti@cc.univaq.it（f.g。）; Rodolfo.ippoliti@univaq.it（R.I.）7妇科与妇产科系天主教大学，00168意大利罗马； vale.iacobelli@gmail.com 8分子遗传学实验室，心理，卫生与领土科学系，医学与健康科学学院，G。D'Annunzio大学，意大利66100 Chieti-Pescara，G。D'Annunzio大学； Arturo.sala@brunel.ac.uk 9插入研究与转化医学中心（CIRTM），布鲁内尔大学伦敦，UXBridge UB8 3PH，英国 *通信：s.iacobelli@mediapharma.it（S.I.I.
基于葡聚糖的 PSMA 靶向结合物
背景：目前，放射治疗是临床治疗癌症最受欢迎的方法之一。虽然它提供了一种极好的选择性杀死癌细胞的方法，但它也会带来许多副作用。为了尽量减少这些副作用，并最大限度地提高治疗效果，我们建议使用靶向放射性药物。在本文介绍的研究中，我们研究了两种基于葡聚糖的放射性载体的合成途径，并提供了它们的关键化学和物理特性：螯合剂的键合稳定性和所得制剂的三级结构及其对生物特性的影响。此外，使用 DELFIA 荧光测定法连接和定量 PSMA 小分子抑制剂。最后，使用共聚焦显微镜和 ITLC-SG 色谱法研究了生物特性和放射性标记产量。结果：成功生成了两种类型的 Dex 结合物——胶束状纳米颗粒 (NP) 和非折叠结合物，并显示出细胞效应。发现结合物的三级结构会影响 PSMA 的选择性并介导细胞结合以及细胞摄取机制。研究表明，NPs 被其他非 PSMA 介导的通道内化。同时，非折叠结合物的摄取需要 PSMA 抑制剂穿过细胞膜。NHS 偶联 DOTA 螯合剂的放射化学产率在 91.3% 至 97.7% 之间，而 TCT-胺键合表现出更高的稳定性，产率为 99.8% - 100%。结论：我们获得了新型的葡聚糖基放射性结合物，并提出了一种优越的螯合剂结合方法，从而实现了精湛的放射化学性质以及选择性跨膜转运。
蛋白质蛋白结合物
a Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, CB2 1EW Cambridge, UK b Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Avenida Professor Egas Moniz, 1649-028 Lisboa, Portugal *Email: gb453@cam.ac.uk Dek: A tyrosine-targeting bioconjugation reaction导致CAS9蛋白质肽结合物显示出细胞递送增加20倍。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci。0 C00940链接到“靶向酪氨酸靶向生物偶联反应”的链接残基半胱氨酸和赖氨酸是生物偶联化学的无可争议的拥护者。靶向其他氨基酸已被吹捧为改善蛋白质肽和蛋白质 - 蛋白质缀合物的合成的潜在方法，这些方法经过广泛研究，以其潜在的治疗能力，并用作理解生物学功能的工具。现在，加利福尼亚大学伯克利分校的一组研究人员针对溶剂曝光的酪氨酸残留物，以开发一种准备这种共轭物的方法。1，由于蛋白质的化学毒素不同，蛋白质肽和蛋白质 - 蛋白质结合物的合成可能很棘手，从而提出化学选择性和现场特异性挑战。2生物正交化学的使用已成功克服了其中的一些挑战，但通常需要冗长的合成才能掺入不自然的氨基酸。同时，使用天然蛋白质功能通常仅限于N-或C末端，或导致无选择的标记亲核残基（例如半胱氨酸或赖氨酸）。酶酪氨酸酶用于将溶剂暴露的酪氨酸残基氧化为Quinone官能团。由于这些原因，人们非常有兴趣扩展允许仔细阐述蛋白质体系结构的方法的工具箱。在他们在ACS Central Science发表的最新作品中，由Francis，Doudna和Fellman领导的团队描述了一种耦合两种生物分子的方法，分别含有酪氨酸和半胱氨酸残留物。随后，该组与硫化成分反应，从而导致两种底物之间形成新的共价键（图1）。这是基于团队以前在利用原位形成的奎因酮功能的经验，目的是与存在于脯氨酸残基和苯胺等生物分子上的其他亲核试剂的反应。3,4虽然大多数蛋白质通常贡献半胱氨酸或赖氨酸残基作为生物偶联反应的亲核成分，但形成了亲电矫正剂量子酮的形成，代表了一种有趣的Umpolung方法，具有潜力，可以扩展蛋白质生物偶联化学空间。
基于聚ADP-核糖聚合物的抗体 - 药物结合物
多-ADP-核糖聚合酶（PARP）催化蛋白质聚ADP-核糖基化（parylation）。这种酶促翻译后的阳离子需要烟酰胺腺苷二核苷酸（NAD +）作为ADP-核糖的供体。ADP-核糖在各种类型的氨基酸残基的侧链之间的共价附着后，PARP可以继续在核糖基2 0 -OH位置依次添加ADP-核糖，从而导致线性或分支的聚-ADP-核糖（PAR）poly-Mers，最多300 ADP-ribose单位。1,2作为PARP家族的创始成员，PARP1在遗传毒性条件下占75 - 95％的细胞核化活性。3 - 5除了抚养许多蛋白质底物外，PARP1还经历了强大的自身释放。通过将聚合物添加到自身和其他蛋白质中，PARP1介导的Parylation在
抗体-PROTAC 结合物可实现 HER2 依赖性靶蛋白 BRD4 降解
摘要：利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 来靶向蛋白质降解是当前药物发现领域中备受关注的一个领域。尽管已经证实 PROTAC 针对多种靶标具有高效性，但是迄今为止报道的大多数降解剂都表现出有限的内在组织选择性，并且不能区分不同类型的细胞。在这里，我们描述了一种在特定细胞类型中选择性降解蛋白质的策略。我们报告了一种曲妥珠单抗-PROTAC 偶联物 (Ab-PROTAC 3) 的设计和合成，其中 E3 连接酶指导的降解剂活性被抗体接头所包围，该接头可以在抗体-PROTAC 内化后水解，释放活性 PROTAC 并诱导催化蛋白质降解。我们表明，3 仅在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中选择性靶向降解含溴结构域蛋白 4 (BRD4)，同时保留 HER2 阴性细胞。使用活细胞共聚焦显微镜，我们展示了偶联物在 HER2 阳性细胞中的内化和溶酶体运输，导致活性 PROTAC 释放，其数量足以诱导强效 BRD4 降解。这些研究证明了组织特异性 BRD4 降解的概念验证，克服了 PROTAC 选择性的局限性，具有应用于新靶点的巨大潜力。
抗体 - 药物结合物（ADC）loncastuximab tesirine（ADCT-402）靶向CD19显示出强大的体外抗淋巴瘤活性
剂量宣传研究，以评估ADCT-402的耐受性，安全性，药代动力学和抗肿瘤活性
BT5528，一种针对 EphA2 的自行车毒素结合物 (BTC)
Bicycles® 是一种新型治疗剂：通过化学支架约束的双环肽，具有结构稳定性，因此具有与抗体相当的高亲和力和选择性。Bicycles 体积小（1.5-3 kDa），可快速渗透和渗出组织。Bicycles 是完全合成的，可通过简单结合形成双环毒素结合物，从而实现细胞毒性有效载荷的靶向递送。Ephrin 受体 A2 (EphA2) 是 Ephrin 受体家族细胞间连接蛋白的成员，在多种实体瘤中高度过表达，与预后不良有关。尽管该靶点具有价值，但针对 EphA2 (MEDI-547) 的抗体药物结合物的临床开发在出现严重不良事件（包括出血和肝毒性）后停止（Annunziata 等人，2013 年）。使用专有噬菌体展示肽技术鉴定了 EphA2 的自行车结合物，该技术由高度多样化的自行车噬菌体库组成，与可裂解的连接体和毒素结合形成自行车毒素结合物 (BTC)。BTC 体积小，与其他靶向细胞毒性方法（如抗体-药物结合物）相比具有显著优势，因为它具有快速渗出、更好的肿瘤渗透性和肾脏消除性。我们根据体内功效、耐受性和类药物特性，从 75 多个 BTC 中选出了候选 BTC BT5528。
BT5528 是一种针对 EphA2 的自行车毒素结合物 (BTC)，在动物模型中具有强大的抗肿瘤活性，且不会引起出血或凝血异常
Bicycles® 是新型治疗剂：通过化学支架约束的双环肽具有结构稳定性，因此具有与抗体相当的高亲和力和选择性。Bicycles 体积小（1.5-3 kDa），可以快速渗透和渗出组织。Bicycles 是完全合成的，可以通过简单结合形成双环毒素结合物，从而实现细胞毒性有效载荷的靶向递送。Ephrin 受体 A2 (EphA2) 是 Ephrin 受体家族细胞间连接蛋白的成员，在多种实体瘤中高度过表达，与患者预后不良有关。这一特性使 EphA2 成为抗体疗法（包括抗体药物结合物 (ADC)）的一个有吸引力的药物靶点。一种这样的 ADC，MEDI-547，在临床前模型（Jackson 等人，2008 年）中表现出良好的疗效，并已进入临床试验阶段。如 Annuziata 等人 (2013) 所述，临床试验提前终止，因为在接受起始剂量的 6 名患者中 5 名发生了治疗相关的出血和凝血事件（出血相关，n=3；鼻出血，n=2）。在人类中观察到的出血和凝血事件与大鼠和猴子中出现的事件有一些相似之处。在这三个物种中，都报告了活化部分凝血活酶时间 (APTT) 增加和纤维蛋白 D-二聚体增加，同时肝功能参数（ALT、AST、ALP、血清白蛋白）发生变化。对猴子的毒理学研究发现弥漫性血管内凝血 (DIC) 是 DLT。在人类中观察到的事件被认为与临床前发现一致，尤其是 DIC 的观察结果。