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具有抗三阴性乳腺癌抗肿瘤特性的新型 Hsp90 C 端结构域抑制剂
摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 的治疗仍面临挑战，需要创新疗法。Hsp90 对许多致癌蛋白的稳定性至关重要，已成为一个有前途的治疗靶点。在本研究中，我们介绍了 Hsp90 C 端结构域 (CTD) 抑制剂 TVS21 的优化。采用生化方法、NMR 结合研究和分子建模来研究代表性类似物与 Hsp90 的结合。新合成的类似物在乳腺癌细胞系（包括 MDA-MB-231 TNBC 细胞系）中显示出增强的抗增殖活性。化合物 89 和 104 被证明是最有效的，它们诱导细胞凋亡、减缓增殖并降解关键致癌蛋白，而不会诱导热休克反应。在体内，化合物 89 显示出与临床候选药物 AUY922 相当的疗效，并且在 TNBC 异种移植模型中具有更好的安全性。这些结果凸显了 Hsp90 CTD 抑制剂在 TNBC 治疗中的前景，有可能填补重大的治疗空白。■ 简介
PI3Kα的Ras结合结构域的共价抑制剂损害了RAS驱动的肿瘤生长和HER2
1机器学习系，计算机科学学院，卡内基梅隆大学，美国宾夕法尼亚州匹兹堡2 （CPC）与CPC-M Bioarchive /肺健康与免疫学院（LHI），Helmholtz ZentrumMéunchen；德国慕尼黑德国肺研究中心（DZL）成员5肺部研究所，菲利普斯 - 大学马尔堡，德国肺部研究中心（DZL），德国马尔堡6号匹兹堡医学中心，匹兹堡医学中心，帕特斯堡，美国7 DOROTH M. doroth and Institution，pulothy M. and Instrution，Pulothy Hearte，pulothy Healte and pulothy Healper，Pulothy Hearte，Lung and Drimane，Marburg，Marburg 6 Marburg，6美国俄亥俄州哥伦布市内医学系，美国俄亥俄州哥伦布市8 8美国罗切斯特大学罗切斯特大学临床与转化研究系，美国纽约州罗切斯特大学9号，美国纽约州罗切斯特大学医学中心，美国罗切斯特大学10号环境医学系。吉森，德国吉森12年老化研究所，匹兹堡大学医学院，美国宾夕法尼亚州匹兹堡13计算生物学系，计算机科学学院，卡内基梅隆大学，宾夕法尼亚州匹兹堡，美国帕特斯堡，美国†等同的贡献 * corresdpondence：z.B-j。（zivbj@cs.cmu.edu），O.E。（oliver.eickelberg@pitt.edu），M.K。（koenigm@pitt.edu）
研究NSP15氨基末端结构域在NSP15功能，病毒复制和发病机理中的作用
图19。筛选病毒感染期间的内向功能丧失...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................利用原位HA标签的NSP15病毒...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Interactions Between Nsp15 and RTC Co-factor Nsp8 were Not Disrupted by the E3K Mutation ........................................................................................................... 64 Figure 22.MHV-A59 NSP15六聚体结构的模型突出了L2和E3的氢键网络。 .................................................................... 65 Figure 23. NTD Mutations Do Not Attenuate Viral Replication in Non-interferon Responsive BMDMs ...................................................................................................... 66 Figure 24. MHV NTD突变病毒在BMDMS感染期间积累了类似WT的NSP15蛋白水平。 MHV NTD Mutants are Attenuated in BMDMs and Induce a Robust Interferon Response ....................................................................................................................... 68 Figure 26. Disruption of the Nsp15 NTD Leads to an Early, Robust Activation of OAS/RNaseL Signaling .................................................................................................. 69 Figure 27. SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。 ............................................................................................................................. 70 Figure 28.MHV-A59 NSP15六聚体结构的模型突出了L2和E3的氢键网络。.................................................................... 65 Figure 23.NTD Mutations Do Not Attenuate Viral Replication in Non-interferon Responsive BMDMs ...................................................................................................... 66 Figure 24.MHV NTD突变病毒在BMDMS感染期间积累了类似WT的NSP15蛋白水平。MHV NTD Mutants are Attenuated in BMDMs and Induce a Robust Interferon Response ....................................................................................................................... 68 Figure 26.Disruption of the Nsp15 NTD Leads to an Early, Robust Activation of OAS/RNaseL Signaling .................................................................................................. 69 Figure 27.SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。 ............................................................................................................................. 70 Figure 28.SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。............................................................................................................................. 70 Figure 28.SARS-COV-2 NSP15 NTD突变体在IAT2中诱导早期，稳健的ISG表达。............................................................................................................................. 71 Figure 29.丧失内向活性的丧失会引起感染BMDMS的转录组轮廓的急剧变化。............................................................................................ 72 Figure 30.NSP15突变病毒在BMDM感染过程中诱导了几种IFN和DSRNA传感器基因的表达。......................................................................... 73 Figure 31.在NSP15突变病毒感染期间，参与坏死途径的基因被上调。................................................................................................... 73 Figure 32.NSP15突变病毒诱导ZBP1依赖性坏死性................................................................................................................................................................................... 74图33。Nsp15 Mutant Viruses Induce ZBP1-independent Apoptosis and Necroptosis ....................................................................................................................................... 76 Figure 34.C57BL/6 Mice Infected with Nsp15 NTD Mutant Viruses Do Not Lose Weight ....................................................................................................................................... 77
基因组编辑技术，机制和改善治疗性植物化学物质的产生：机会和前景
图1各种基因组编辑工具。（a）锌指核酸酶（ZFN）充当二聚体。每个单体由DNA结合结构域和核酸酶结构域组成。每个DNA结合结构域由3 - 6个锌指重复序列组成，识别9 - 18个核苷酸。核酸酶结构域由II型限制性核酸内切酶FOK1组成。（b）转录激活剂类似核酸酶（Talens）：这些是类似于ZFN的二聚体酶。每个亚基由DNA结合结构域（高度保守的33 - 34个氨基酸序列）和FOK1核酸酶结构域组成。（c）CRISPR/CAS9：CAS9核酸内切酶由SGRNA（单引导RNA：CRRNA和TRACRRNA）引导，用于靶特定裂解。二十个核苷酸识别位点存在于原始基序（PAM）的上游（来自Arora＆Narula，2017年）。版权所有©2017 Arora和Narula。这是根据Creative Commons归因许可（CC BY）的条款分发的开放访问文章。
二价金属离子在酶促DNA连接中的作用
图1-1：依赖性DNA连接酶结构域结构。对齐结构域的对齐。与DNA结合结构域（DBD，RED）一起突出显示了构成核心催化域的腺苷域和寡核苷酸结合（ob折，黄色）结构域。列出了每种蛋白质列出的活跃位点的位置。chvlig没有大的DBD，而是在OB折内包含一个小的20个氨基酸“闩锁”（闩锁，蓝色），可以帮助DNA结合。也为Lig3独有的锌指域（Znf，橙色）。n-和c末端蛋白质相互作用基序和细胞定位信号未显示。
一种用于检测蛋白质的酵母交配选择方案
最近，出现了一种新的蛋白质蛋白质相互作用研究的方法。可以使用田野和同事开发的“两杂交系统”（1，2）来寻找新的相互作用蛋白质，或者验证和表征可能会根据遗传或生物化学数据关联的蛋白质之间的相互作用。两种杂交系统是一种分子遗传方法，它利用酵母转录因子GAL4的结构柔韧性。GAL4蛋白包含两个结构域，即DNA结合域和转录激活剂结构域。这两个结构域不必成为同一蛋白的一部分来完成转录激活（3）。当两个结构域分别融合到两个无关但相互作用的蛋白质时，由于蛋白质 - 蛋白质相互作用，可以实现转录激活。通常，使用两种杂交系统对新的相互作用蛋白进行搜索是通过将含有UASC的集成拷贝的酵母菌菌株共转换。1J-LACZ报告基因和两个质粒（2，4-6）。一个质粒编码GAL4的DNA结合结构域与感兴趣的蛋白质的融合，而另一个质粒（库质粒）编码GAL4转录激活结构域的融合以随机生成的编码区域。因此，DNA结合结构域融合将与报告基因上游的UASGAL元件结合。如果由文库融合质粒编码的蛋白质与感兴趣的蛋白质相互作用，则转录激活结构域成为报告基因上游的共定位，从而导致转录激活。有效使用两个杂交系统需要产生大量的酵母转化体。由于酵母的转化仍然比细菌的效率低四个数量级，因此对于详尽的cDNA文库筛网来说，转化可能是限制步骤。在本文中，我们设计了一种简单的方法，可以消除对转化的需求，并允许用户搜索
BRCA1及其脆弱的C端BRCT域
摘要：BRCA1是一个编码BRCA1蛋白的肿瘤抑制基因，在DNA修复，细胞周期调节和基因组稳定性的维持中起着至关重要的作用。BRCA1蛋白与各种其他在基因调节和胚胎发育中起重要作用的蛋白质相互作用。它是由多个结构域组成的大蛋白质。BRCA1蛋白的C末端区域由两个由短接头连接的BRCT结构域组成。BRCT结构域在蛋白质 - 蛋白质相互作用以及通过其磷酸化蛋白结合模块中调节DNA损伤反应和细胞周期调节至关重要，这些模块识别其他激酶的磷酸化蛋白序列基序。BRCT结构域中的突变会破坏BRCA1的正常功能，并导致患乳腺癌和卵巢癌的风险增加。在此，我们探讨了BRCA1的结构特征，重点是BRCT结构域，其与关键细胞成分的相互作用及其参与各种细胞过程。此外，讨论了BRCT结构域突变对乳腺癌和卵巢癌敏感性，预后和治疗选择的影响。通过对BRCA1的BRCT结构域提供全面的了解，本综述旨在阐明该重要领域在乳腺癌和卵巢癌的发病机理和潜在的治疗方法中的作用。
人类 TRIM7 B30.2 结构域的晶体结构和突变分析为其与糖原蛋白-1 结合的分子基础提供了见解
表现出典型的 B30.2 结构域折叠，由两个反向平行的七链和六链 β 片层组成，排列成扭曲的 β 夹层。此外，两个长环部分覆盖由六链 β 片层定义的 β 夹层的凹面，从而形成带正电的腔体。我们使用序列保守性和突变分析来提供 GN1 假定结合界面的证据。这些研究表明，TRIM7 B30.2 的 Leu423、Ser499 和 Cys501 以及 GN1 的 C 端 33 个氨基酸对于这种结合相互作用至关重要。分子动力学模拟还表明，氢键和疏水相互作用在模拟的 TRIM7 B30.2-GN1 C 端肽复合物的稳定性中起主要作用。这些数据提供了有用的信息，可用于针对这种相互作用开发潜在的治疗剂。