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靶向盘状结构域受体 DDR1 和 DDR2 可克服黑色素瘤中基质介导的肿瘤细胞适应和对 BRAF 靶向治疗的耐受性
BRAF V 600 突变的晚期黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂治疗的耐药性仍然是限制患者获益的主要障碍。包括细胞外基质 (ECM) 在内的微环境成分可以支持肿瘤细胞适应和对靶向治疗的耐受性；然而，其潜在机制仍然知之甚少。在这里，我们研究了黑色素瘤中对 BRAF V 600 通路抑制反应的基质介导药物耐药性 (MMDR) 过程。我们证明成纤维细胞衍生的 ECM 的物理和结构线索消除了对 BRAF/MEK 抑制的抗增殖反应。MMDR 由药物诱导的磷酸化 DDR 1 和 DDR 2（两种酪氨酸激酶胶原受体）的线性聚集介导。DDR 1 和 DDR 2 的消耗和药理学靶向可克服 ECM 介导的对 BRAF 靶向治疗的耐药性。在异种移植中，用伊马替尼靶向 DDR 可增强 BRAF 抑制剂的疗效，抵消药物诱导的胶原重塑，并延缓肿瘤复发。从机制上讲，DDR 依赖性 MMDR 促进了可靶向的促生存 NIK/IKK a /NF- j B 2 通路。这些发现揭示了富含胶原蛋白的基质和 DDR 在肿瘤细胞适应和抵抗中的新作用。它们还为环境介导的耐药性提供了重要见解，并为在黑色素瘤中联合靶向 DDR 信号传导和靶向治疗提供了临床前理论依据。
基于蛋白质结构域的药物预测
虚拟筛选等预测方法已用于药物研发，目的是减少开发时间和成本。当前的机器学习和基于网络的方法存在与泛化、可用性或模型可解释性相关的问题，特别是由于目标蛋白的结构/功能的复杂性以及系统训练数据集的偏差。在这里，我们提出了一种新方法“DRUIDom”（DRUg 相互作用域预测），利用蛋白质的结构域模块化来识别药物候选化合物和靶标之间的生物相互作用，以克服与当前方法相关的问题。DRUIDom 由两个方法步骤组成。首先，将配体/化合物统计地映射到其靶蛋白的结构域，目的是识别它们的相互作用。这样，包含相同映射域或域对的其他蛋白质就成为相应化合物的新候选靶标。接下来，根据分子相似性对百万级小分子化合物数据集（包括上一步中映射到域的化合物）进行聚类，并将它们的域关联传播到同一聚类内的其他化合物。从公共数据库获得的经过实验验证的生物活性数据点经过精心筛选，构建活性/相互作用和非活性/非相互作用药物/化合物-靶标对的数据集（约 290 万个数据点），并用作计算化合物-域映射参数的训练数据，从而得到 250 个域和 8,165 种化合物之间的 27,032 个高置信度关联，最终输出约 500 万个新的化合物-蛋白质相互作用。通过对预测靶向 LIM-激酶蛋白的化合物进行合成和生物活性分析，对 DRUIdom 进行了实验验证，LIM-激酶蛋白在通过肌动蛋白丝动力学调节细胞运动、细胞周期进程和分化方面发挥关键作用。我们发现 LIMK-inhibitor-2 及其衍生物通过抑制 LIMK 磷酸化和下游蛋白肌动蛋白丝切蛋白，显著阻止癌细胞迁移。
基于蛋白质结构域的药物预测
虚拟筛选等预测方法已用于药物研发，目的是减少开发时间和成本。当前的机器学习和基于网络的方法存在与泛化、可用性或模型可解释性相关的问题，特别是由于目标蛋白的结构/功能的复杂性以及系统训练数据集的偏差。在这里，我们提出了一种新方法“DRUIDom”（DRUg 相互作用域预测），利用蛋白质的结构域模块化来识别药物候选化合物和靶标之间的生物相互作用，以克服与当前方法相关的问题。DRUIDom 由两个方法步骤组成。首先，将配体/化合物统计地映射到其靶蛋白的结构域，目的是识别它们的相互作用。这样，包含相同映射域或域对的其他蛋白质就成为相应化合物的新候选靶标。接下来，根据分子相似性对百万级小分子化合物数据集（包括上一步中映射到域的化合物）进行聚类，并将它们的域关联传播到同一聚类内的其他化合物。从公共数据库获得的经过实验验证的生物活性数据点经过精心筛选，构建活性/相互作用和非活性/非相互作用药物/化合物-靶标对的数据集（约 290 万个数据点），并用作计算化合物-域映射参数的训练数据，从而得到 250 个域和 8,165 种化合物之间的 27,032 个高置信度关联，最终输出约 500 万个新的化合物-蛋白质相互作用。通过对预测靶向 LIM-激酶蛋白的化合物进行合成和生物活性分析，对 DRUIdom 进行了实验验证，LIM-激酶蛋白在通过肌动蛋白丝动力学调节细胞运动、细胞周期进程和分化方面发挥关键作用。我们发现 LIMK-inhibitor-2 及其衍生物通过抑制 LIMK 磷酸化和下游蛋白肌动蛋白丝切蛋白，显著阻止癌细胞迁移。
基于水凝胶的缓慢释放受体结合结构域亚基疫苗会引起对SARS-COV-2
自2019年底SARS-COV-2首次感染了人类以来，Covid-19的大流行就已经破坏了健康和经济影响。迄今为止，Covid-19在全球造成了超过350万人的死亡，仅在美国就有超过580 000人死亡。 [1]尽管行为和接触跟踪干预措施减慢了扩散，并且在某些地区可以使用疫苗，但在世界许多地区，病例数仍然很高。 在资源有限和获得医疗保健的地区，SARS-COV-2的持续传播将继续存在明显的有害。 无症状的传播率很高，缺乏有效的治疗使该病毒难以固定。 [2]因此，有效疫苗的部署是结束COVID-19-19大流行的关键全球健康优先事项。 此外，Covid-19还迫使开发疫苗平台的重要性，这些疫苗平台可以迅速适应以应对未来的大流行。迄今为止，Covid-19在全球造成了超过350万人的死亡，仅在美国就有超过580 000人死亡。[1]尽管行为和接触跟踪干预措施减慢了扩散，并且在某些地区可以使用疫苗，但在世界许多地区，病例数仍然很高。在资源有限和获得医疗保健的地区，SARS-COV-2的持续传播将继续存在明显的有害。无症状的传播率很高，缺乏有效的治疗使该病毒难以固定。 [2]因此，有效疫苗的部署是结束COVID-19-19大流行的关键全球健康优先事项。 此外，Covid-19还迫使开发疫苗平台的重要性，这些疫苗平台可以迅速适应以应对未来的大流行。无症状的传播率很高，缺乏有效的治疗使该病毒难以固定。[2]因此，有效疫苗的部署是结束COVID-19-19大流行的关键全球健康优先事项。此外，Covid-19还迫使开发疫苗平台的重要性，这些疫苗平台可以迅速适应以应对未来的大流行。
Gpr126 结构域控制心室发育的不同细胞机制 Swati Srivastava 1、Felix Gunawan 2、Stefan Guenther 3、Ale
小梁形成是心室发育过程中的一个关键过程，它描述了心肌细胞突出到心室腔内形成称为小梁的复杂肌肉结构。该过程中的缺陷会导致各种人类疾病，例如左心室非致密化性心肌病和其他先天性心脏缺陷。已经确定了小梁形成的几种细胞机制，包括张力异质性诱导的心肌细胞选择、粘附连接的调节、去极化和分层。然而，控制小梁形成的分子机制仍然不太清楚。目的：之前，我们已经证明 Gpr126 是小鼠和斑马鱼小梁形成和心脏发育所必需的。Gpr126 是一种粘附 G 蛋白偶联受体，可自蛋白酶切为 N 端片段 (NTF) 和 C 端片段 (CTF)。在这里，我们表明 NTF 和 CTF 在小梁形成过程中控制不同的细胞过程。
人类 TRIM7 B30.2 结构域的晶体结构和突变分析为其与糖原蛋白-1 结合的分子基础提供了见解
表现出典型的 B30.2 结构域折叠，由两个反向平行的七链和六链 β 片层组成，排列成扭曲的 β 夹层。此外，两个长环部分覆盖由六链 β 片层定义的 β 夹层的凹面，从而形成带正电的腔体。我们使用序列保守性和突变分析来提供 GN1 假定结合界面的证据。这些研究表明，TRIM7 B30.2 的 Leu423、Ser499 和 Cys501 以及 GN1 的 C 端 33 个氨基酸对于这种结合相互作用至关重要。分子动力学模拟还表明，氢键和疏水相互作用在模拟的 TRIM7 B30.2-GN1 C 端肽复合物的稳定性中起主要作用。这些数据提供了有用的信息，可用于针对这种相互作用开发潜在的治疗剂。
溴结构域和BET家族蛋白作为癌症治疗中的表观遗传靶标：它们的降解，目前的药物和可能的protac
数十年来，恶性肿瘤一直是对人类健康的主要威胁。研究表明，每年将诊断约2000万新的癌症新病例。1在包括抑制剂和抑制剂，单克隆抗体和免疫疗法的癌症治疗中记录了显着改善。小分子抑制剂可以与靶蛋白紧密结合以抑制酶活性并诱导细胞周期停滞或凋亡。然而，肿瘤细胞中的靶蛋白倾向于恢复其活性，从而导致通过在靶蛋白中过度表达或突变获得耐药性。2抗体蛋白质越来越受欢迎，其优势是长时间的药代动力学专业生物和高结合对靶标的效果。抗体的主要治疗途径是破坏细胞外蛋白质与蛋白质或配体之间的相互作用。此外，必须面临的一系列挑战包括膜的渗透率差，肠内给药和高成本。3 - 5 RNA干扰分子o te EN实现令人兴奋的活动
保守的 Gsx2/Ind 同源结构域单体与同源二聚体 DNA 结合决定了果蝇和小鼠的调控结果
1 辛辛那提儿童医院研究基金会分子与发育生物学研究生项目，美国俄亥俄州辛辛那提 45229；2 辛辛那提大学医学院医学科学家培训项目，美国俄亥俄州辛辛那提 45229；3 辛辛那提大学医学院辛辛那提儿童医院医学中心发育生物学科，美国俄亥俄州辛辛那提 45229；4 美国国立卫生研究院国家眼科研究所眼科遗传学和视觉功能分部，美国马里兰州贝塞斯达 20892；5 辛辛那提大学生物医学工程系，美国俄亥俄州辛辛那提 45219；6 辛辛那提大学医学院儿科系，美国俄亥俄州辛辛那提 45229； 7 美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提儿童医院医学中心生物医学信息学部，辛辛那提 45229；8 美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学医学院生物医学信息学系，辛辛那提 45229
治疗诊断学 纤连蛋白的 B 域外结构域作为替代品......
1. 1. 高丽大学医学院，高丽大学医学院，九龙区，0830，韩国 4. ，大田，34141. 高丽大学医学院，西望，西北路，02841 08308
用脱氨酶替换 SpCas9 HNH 结构域...
预印本（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此版本的版权所有者于 2020 年 11 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.11.09.371237 doi：bioRxiv 预印本