摘要 结直肠癌 (CRC) 是全球第三大最常见的癌症类型,在癌症相关死亡人数中排名第二。就目前的治疗方法而言,尚未提出一种明确、安全且有效的 CRC 治疗方法。然而,新的药物输送系统在这一领域显示出良好的前景。基于两亲性环糊精的纳米载体是一种创新且有趣的制剂方法,可通过口服给药靶向结肠。在我们之前的研究中,旨在对结肠肿瘤进行口服化疗,并通过配方开发研究、粘蛋白相互作用、粘液渗透、细胞毒性和二维细胞培养中的渗透性,以及在早期和晚期结肠癌模型中的体内抗肿瘤和抗转移功效以及单剂量口服给药后的生物分布获得了有希望的结果。本研究旨在进一步阐明口服喜树碱 (CPT) 负载两亲性环糊精纳米粒子在局部治疗结直肠肿瘤方面的药物释放行为和在三维肿瘤模型中的功效,以预测不同纳米载体的体内功效。主要目的是在配方开发与体外阶段和动物研究之间架起一座桥梁。在这种情况下,CPT 负载的聚阳离子-β-环糊精纳米粒子分别导致小鼠和人类 CT26 和 HT29 结肠癌球体肿瘤细胞活力降低。此外,首次通过释放动力学模型对释放曲线(新型药物输送系统中关键质量参数之一)进行了数学研究。总体研究结果表明,通过带正电荷的聚-β-CD-C6 纳米粒子将抗癌药物(如 CPT)口服靶向至结肠肿瘤以实现局部和/或全身疗效的策略是一种很有前途的方法。
卡介苗 ( BCG ) 是由灭活的分枝杆菌制成的,在世界各地普遍用作结核病疫苗,可作为疫苗接种或免疫的有效佐剂。然而,它也可以直接用于浅表性膀胱癌的术后治疗。在六周的时间内,定期将 BCG 悬浮液滴入膀胱;这会促进炎症,从而刺激抗肿瘤免疫反应。左旋咪唑是一种低毒性免疫刺激的兽用驱虫药,已与其他疗法联合使用,以增强多种感染中的细胞介导免疫力。左旋咪唑与癌症化疗药物 5-氟尿嘧啶联合使用,用于治疗结肠癌,据认为它可以刺激巨噬细胞和 T 细胞产生抗肿瘤细胞因子和因子。
1. 引言 癌症是一种非传染性疾病,是 21 世纪人类死亡的重要因素。根据世界卫生组织 (WHO) 的调查结果,在所调查的 172 个国家中,癌症是 91 个国家中 70 岁以下人群过早死亡的主要原因 [1]。在大多数情况下,身体不同器官内细胞的异常增殖会导致癌症的发展。因此,癌症的分类取决于特定器官系统中发生的异常细胞生长 [2]。癌症有 100 多种不同的类型,某些器官(例如乳腺癌、皮肤癌、结肠癌和肺癌)特别容易患上癌症 [3-6],并常常导致致命的后果。治疗癌症的主要方式通常包括化疗、放疗和手术干预 [7]。
异鼠李素(ISO)(3'-甲氧基-3,4',5,7-四羟基黄酮)是一种黄酮醇苷配基,富含于水果、蔬菜和茶叶中,以及沙棘、驱虫斑鸠和黄芪等传统药物中(3,4)。多种研究表明,ISO具有显著的免疫调节、抗炎、心脑血管保护作用(5-7)。此外,其抗癌作用已在结肠癌(8)、乳腺癌(9)和肺癌(10)中得到证实。在这些肿瘤中,ISO通过抑制细胞增殖和迁移以及激活细胞凋亡(10,11)表现出全面的抗肿瘤活性。尽管ISO对癌细胞的抑制作用已被广泛研究,但其在OC治疗中的潜在作用和分子机制仍不清楚。
该项目的预期好处是通过增强有关糖尿病,慢性疾病和癌症(例如乳腺癌,结肠癌和前列腺癌)的早期发现,管理和教育来改善健康结果。该项目旨在增加挽救生命的医疗服务的机会,同时提高有关预防性护理和慢性病管理的健康素养。为了衡量这些结果,将采用一种全面的方法。定量数据将收集以跟踪教育会议上的筛查,诊断,推荐和参与者的数量。预定和后计划评估将评估参与者之间的知识收益和行为变化。随访数据将进行分析,以评估治疗起始率和健康结果的长期改善。此外,将进行参与者的反馈调查,以衡量满意度和所提供服务的感知影响。
目的:结直肠癌 (CRC) 是导致癌症死亡和发病率的主要原因之一。迫切需要找到对抗 CRC 的策略。APC 或 β -catenin 的驱动基因突变在 CRC 的发生和进展中起重要作用。在本研究中,我们联合应用 CRISPR/Cas9-sgRNA 系统和单链寡脱氧核苷酸 (ssODN) 作为模板来纠正结肠癌细胞系 HCT-116 中存在的 β -catenin 的杂合 Δ TCT 缺失突变。该方法为癌症的基因治疗提供了一种潜在的策略。方法:构建 Cas9/β -catenin-sgRNA-eGFP 共表达载体并与 ssODN 共转染到 HCT-116 细胞中。通过 FACS 分选突变校正的单细胞克隆,并通过 TA 克隆和 DNA 测序进行判断。通过实时定量PCR、Western印迹、CCK8、EDU染色和细胞接种克隆检测CRISPR/Cas9介导的校正效果。此外,还分析了裸鼠异种移植瘤中细胞克隆衍生肿瘤的生长情况。结果:CRISPR/Cas9介导的β-catenin突变校正导致TCT序列的存在和Ser45处磷酸化β-catenin的重新表达,从而恢复了磷酸化β-catenin的正常功能,包括减少核β-catenin的运输和下游c-myc、survivin的表达。在β-catenin突变校正的细胞中观察到细胞生长显著减少。移植了突变校正的HCT-116细胞的小鼠的肿瘤大小明显小于未校正的异种移植瘤。结论:本研究数据表明,通过 CRISPR/Cas9 和 ssODN 的组合来纠正驱动突变可以极大地改善癌细胞系的生物学行为,表明该策略在癌症基因治疗中具有潜在的应用价值。关键词:CRISPR/Cas9、ssODN、靶向基因编辑、β-catenin、结肠癌
MicroRNA(miRNA)是一小群内源性单链非编码RNA,长度为20-22个核苷酸,参与多种细胞过程,如细胞存活、细胞死亡、分化和增殖。它们通过直接结合特定靶mRNA起作用,从而抑制基因表达(15,16)。多项研究表明,miRNA被认为是多种癌症(如结肠癌和乳腺癌)的重要诊断和治疗生物标志物(17,18)。此外,miRNA参与几乎所有的血液学过程,表明miRNA在CLL中发挥着重要作用(19-21)。在大多数CLL病例中都观察到了遗传异常。这些畸变包括中等风险的11q缺失、低风险的13q缺失和高风险的17p缺失(22)。13q14缺失是最常见的遗传畸变,在超过
常规治疗各种疾病的常规医学已经长期进行。他们治疗局部肠道疾病,例如溃疡性结肠炎,克罗恩病,肠易激综合征,慢性胰腺炎,结肠癌和肠纤维化。据报道,正如克罗恩病患者所观察到的那样,肠纤维化是由于复发性炎症引起的严重和慢性组织损伤引发的(Iswandana等人(Iswandana等),2020)。然而,在治疗过程中发现了几个障碍,例如药物输送的未指定位置,药物剂量往往很高,药物给药的频率经常出现,降低了药物生物利用度,并且出现了全身性副作用。结果,这些障碍降低了药物的有效性(Dugad,2018年),这是开发以结肠靶向药物输送系统(CTDD)的主要原因。
免疫检查点是一类具有调控免疫反应持续性能力的信号通路分子(1)。常见的免疫检查点包括CTLA-4、LAG-3、PD-1等,它们广泛分布于实体肿瘤中,在肿瘤微环境(TME)中发挥重要作用(2-4)。肿瘤细胞可以通过激活免疫检查点通路来抑制抗肿瘤免疫反应,而ICIs可以阻断该通路的激活,从而增强CAR-T细胞的功能,激活该免疫反应,促进肿瘤细胞清除(5)。近年来,ICIs发展迅速,陆续上市,已在肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、结肠癌等多个实体瘤中获批(6)。尽管ICI取得了积极的临床疗效,但一些患者并未完全缓解。例如,染色体不稳定性(CIN)是影响ICI在不明癌症中的疗效的重要因素
简单总结:结直肠癌是美国癌症相关死亡的第三大常见原因,20% 的患者在诊断时就已出现转移性疾病。转移性结肠癌通常采用手术、全身治疗和/或局部治疗相结合的方式进行治疗。通过利用原发性肿瘤的分子和病理特征,我们可以为患者量身定制治疗方案,以尝试改善治疗效果。阐明新药物靶点、了解逃避机制以及开发药物和药物组合的基础科学工作对于指导临床试验和确定转移性结直肠癌的新型有效疗法至关重要。本综述将重点介绍转移性结直肠癌治疗中的靶向治疗,以及转化研究如何推动该领域的发展以改善患者的治疗效果。