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修订号。 xx符合...
第2部分 - 修正案2.1序言，由以下2.2小节中提到的时间表组成的修正案构成修订号xx米德兰镇的官方计划。2.2实际修正案A）A计划“ C”标题为“ C”米德兰镇官方计划的土地使用的部分是通过重新指定从天然遗产名称到综合使用走廊名称的主题区域的修订，如图所示，特别是在附表“ 1'搭载的Hereto上）。b）计划“ b”的时间表为“米德兰镇官方计划的城市结构”，部分是通过重新指定从格陵兰群名称为混合使用区称号的主题土地来修改的，这在附表“ 2”缀合中更特别。c）在特此修订了米德兰镇官方计划的“ A”题为“ A”，部分是通过重新指定从格陵兰群岛名称为战略增长领域A的主题土地A，尤其是在附表“ 3”贴上的“杂物”中。2.3实施修正案xx米德兰镇的官方计划将通过对米德兰镇分区章程编号的修正案实施XXX，修订为2.4解释，不时修订了米德兰镇的官方计划的规定，就该计划的解释而言，应适用于本修正案。
金纳米粒子靶向递送顺铂
摘要：球形金纳米粒子 (GNP) 因其在生物医学应用方面的独特性质而受到广泛研究，作为药物靶向递送系统 (DTDS) 中的纳米载体而备受关注。表面功能化的可能性，特别是在延长血液中的半衰期和增强细胞摄取方面，为克服流行抗癌药物 (如顺铂) 的局限性提供了机会，这些药物由于非选择性运输而导致严重的副作用。在此，我们介绍了金纳米粒子-顺铂体系形成的研究 (关于反应动力学和平衡)，其中证明形成效率和稳定性在很大程度上取决于纳米粒子表面功能化。在本研究中，首次使用毛细管电泳结合电感耦合等离子体串联质谱 (CE-ICP-MS/MS) 来监测金-药物纳米缀合物的形成。研究包括优化 CE 分离条件和使用 CE-ICP-MS/MS 开发的方法确定反应动力学。为了表征纳米载体并描绘其表面过程引起的物理化学性质的变化，通过动态光散射 (DLS) 测量进行了额外的流体动力学尺寸和 ζ 电位。对三种功能化 GNP（GNP-PEG-COOH、GNP-PEG-OCH 3 和 GNP-PEG-生物素）的检查区分了药物结合效率和纳米结合物稳定性的本质差异。
脑转移的管理：新型疗法的综述
抽象的脑转移（BMS）代表成年人中最常见的颅内肿瘤，最常见的是肺部，其次是乳腺癌，黑色素瘤，肾脏和大肠癌。BM的管理是基于脑转移的大小和数量，颅外疾病的程度，原发性肿瘤亚型，神经系统症状和先前治疗线的个性化。直到最近，治疗策略仅限于局部疗法，例如手术切除和放射疗法，后者以全脑放射疗法或立体定向放射外科手术的形式。下一代局部策略包括激光间质热疗法，磁性高温治疗，切除后近距离放射治疗和聚焦超声。具有颅内活性的新的靶向thera和免疫疗法已改变了临床结果。具有颅内效用的新型全身疗法包括新型的变形淋巴瘤激酶抑制剂，如Brigatinib和Ensartinib；选择性“转染期间的后范围”抑制剂，例如selpercatinib和pralsetinib； B-RAF原始癌基抑制剂，例如Encorafenib和Vemurafenib； Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib； ROS1基因重排（ROS1）抑制剂，抗营养性酪氨酸受体激酶激酶（如拉洛氏对抗和内核）；抗人表皮生长因子受体2/表皮生长因子受体外显子20药物（如poziotinib）；和抗体 - 诸如曲妥珠 - 马布 - emtansine和trastuzumab-deruxtecan之类的药物缀合物。本评论强调了BM的现代多学科管理，强调了系统性和局部疗法的整合。
序列膜...
治疗药物的有效和特定于现场的递送仍然是癌症治疗中的一个至关重要的挑战。传统的药物纳米载体（例如抗体 - 药物缀合物）通常由于成本高而无法使用，并且可能导致严重的侧面影响，包括威胁生命的过敏反应。在这里，通过使用创新的双重印迹方法制造的超分子代理的工程来克服这些问题。开发的分子印刷纳米颗粒（纳米虫）的目标是雌激素受体Alfa（ER 𝜶）的线性表位，并用化学治疗药物阿霉素加载。这些纳米纳米具有成本效率和竞争性的ER 𝜶商业抗体的功能。在大多数乳腺癌（BCS）中过表达的材料与ER 𝜶的特定结合后，通过受体介导的内吞作用实现核药物的递送。因此，在过表达ER 𝜶的BC细胞系中引起了显着增强的细胞毒性，为BC的精确治疗铺平了道路。通过在复杂的三维（3D）癌症模型中评估其药物效应的临床使用概念概念，该模型捕获了体内肿瘤微环境的复杂性而无需动物模型。因此，这些发现突出了纳米元作为一种有希望的新型药物化合物用于癌症治疗的潜力。
抗体 - 药物结合研究的最新技术和知识产权趋势
摘要：抗体 - 药物缀合物（ADC）疗法，一种先进的治疗技术，包括抗体，化学接头和细胞毒性有效载荷，解决了传统化学疗法的局限性。本研究探讨了ADC疗法的关键要素，重点是抗体开发，接头设计和细胞毒性有效载荷。全球癌症发病率的上升导致对抗癌药的投资增加，从而导致ADC治疗市场的显着增长。在过去的二十年中，取得了显着的进展，到2022年，针对各种癌症的14种ADC治疗。出现了血液系统恶性肿瘤和实体瘤的多种ADC疗法，目前正在进行许多候选人进行临床试验。近年来，ADC治疗临床试验的提高了，以2022年启动了许多新的Therapies。研究与开发以及专利申请的加剧，特别是来自辉瑞公司（纽约，纽约，美国），Abbvie Pharmaceuticals Inc.（USA），Regeneron Pharmaceuticals Inc.（Tarrytown，Tarrytown，NY，NY，USA，USA）和Seagen Inc.等主要公司。虽然ADC治疗在抗癌治疗方面具有巨大的希望，但挑战仍然存在，包括释放过早有效载荷和免疫相关的副作用。正在进行的研究和创新对于推进ADC疗法至关重要。未来的发展可能包括新颖的结合方法，稳定的接头设计，有效的有效载荷输送技术以及与纳米技术的整合，推动了ADC治疗在抗癌治疗中的发展。
Au@Pt 核壳纳米粒子生物共轭物用于治疗 HER2+ 乳腺癌和肝细胞癌。193mPt 和 195mPt 放射性核素在俄歇电子疗法中的适用性模型研究
摘要：193m Pt 和 195m Pt 放射性核素是具有治疗吸引力的俄歇电子发射体，每次衰变的俄歇电子产量非常高。本文总结了核壳 (Au@Pt) 纳米粒子用于 HER2+ (人表皮生长因子受体 2) 乳腺癌和肝细胞癌的电子俄歇治疗应用的第一步研究。合成了覆盖铂壳的金纳米粒子 (30 nm)，效率高 (>80%)，并进一步进行了体外研究，例如结合亲和力、内化和细胞毒性。为了找到导致铂在 HepG2 细胞中产生细胞毒性的机制，使用 ICP-MS (电感耦合等离子体质谱) 测定了分离的细胞核和细胞质中的铂浓度。细胞核中缺乏铂表明细胞毒性作用与活性氧 (ROS) 和活性氮 (RNS) 的产生有关。使用合成的靶向生物缀合物 (Au@Pt-PEG-曲妥珠单抗) 对 SKOV-3 细胞系进行的研究表明，该制剂对 HER2+ 细胞具有高亲和力、其内化、其位于核周区域和部分核内位置。对 HER2 阴性细胞 MDA-MB-231 的特异性结合可以忽略不计，Au@Pt-PEG-曲妥珠单抗没有进入这些细胞。获得的结果很有希望，值得未来研究使用 193m Pt 和 195m Pt 放射性药物的俄歇电子疗法。
trastuzumab deruxtecan用于HER2阳性胃或...
trastuzumab deruxtecan（Enhertu; DS-8201A）是一种新型的，人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向的抗体抗体 - 药物缀合物（ADC），具有人性化的抗her2抗体，可固化的肽的肽连接器和有效的topoisasomerase i inimigitor i inimigitor i Inimigitor i inimignibase i Inimigitor。1 HER2是表皮生长因子跨膜受体家族的成员，在胃癌中过度表达，并有助于肿瘤细胞的增殖，粘附，迁移，分化和凋亡。1,2 ADC是针对性的癌症药物，可通过连接到与癌细胞表达的特定靶标结合的单克隆抗体的接头向癌细胞运送细胞毒性。曲妥珠单抗Deruxtecan用作ADC，该ADC通过连接到单克隆抗体（Trastuzumab）的连接器将细胞毒性剂（Deruxtecan）传递到癌细胞中，该接头与在癌细胞上表达的特定靶标HER2结合。3 Trastuzumab Deruxtecan目前正在II期临床发育（NCT0329690）中，用于治疗HER2阳性无法切除或转移性胃或胃食管治疗（GEJ）腺癌患者，这些腺癌已经接受了两种或多个先前的治疗方案，包括两次或多个先前的治疗疗法，包括抗her-Her2治疗。4在II期临床试验中，参与者每3周接受静脉内（IV）输注曲妥珠单抗Deruxtecan（每公斤体重6.4 mg）。5
Exatecan 的 TOP1-DNA 捕获以及与 ATR 抑制剂的联合治疗
Exatecan 和 deruxtecan 是抗肿瘤喜树碱衍生物，正在开发中作为肿瘤靶向递送弹头，配方包括肽、脂质体、聚乙二醇 (PEG) 纳米颗粒和抗体-药物偶联物 (ADC)。在这里，我们报告了 exatecan 与临床批准的拓扑异构酶 I (TOP1) 抑制剂的分子药理学以及用于验证生物标志物和 exatecan 与 ATR 抑制剂组合的临床前模型的比较。在 TOP1 裂解复合物界面处对 exatecan 结合进行建模表明，除了喜树碱与 TOP1 残基 R364、D533 和 N722 的三种已知相互作用外，还表明与侧翼 DNA 碱基和 TOP1 残基 N352 存在两种新的分子相互作用。因此，与临床上使用的传统 TOP1 抑制剂相比，依沙替康表现出更强的 TOP1 捕获能力、更高的 DNA 损伤和细胞凋亡。我们证明了 SLFN11 表达和同源重组 (HR) 缺陷 (HRD) 作为依沙替康反应的预测生物标志物的价值。我们还表明，依沙替康与临床 ATR 抑制剂 ceralasertib (AZD6738) 协同杀死癌细胞。为了确定这种组合的转化潜力，我们测试了 CBX-12，这是一种临床开发的 pH 敏感肽-依沙替康缀合物，可选择性靶向癌细胞，目前正在进行临床试验。CBX-12 与 ceralasertib 的组合显着抑制了小鼠异种移植中的肿瘤生长。总的来说，我们的结果表明
AZD8205（一种抗B7-H4抗体 - 药物结合物）广泛的生物转化分析，阐明了其在体内稳定性的途径
体内大分子会发生什么？是什么驱动抗体 - 药物缀合物（ADC）的结构活性关系和体内稳定性？这些相互关联的问题越来越相关，因为ADC作为有影响力的治疗方式的重新重要性以及我们对ADC结构决定因素的理解中存在的差距，而ADC是体内稳定性的ADC结构决定因素。复杂的大分子（例如ADC）可能会因其复杂的结构而发生变化，因为它们可能会在接头，有效载荷和/或在修饰的共轭位点上发生生物转化。此外，由于难以识别或量化大型大分子上的较小变化，ADC代谢的解剖提出了重大的分析挑战。我们采用了免疫接触LCMS方法来评估四种不同铅ADC中药物抗体比（DAR）谱的体内变化。这种全面的特征表明，随着互联网的选择，有助于ADC设计的关键结构决定因素是选择接头，因为复古 - 米克尔脱糖与硫二酰亚胺的水解反应之间的竞争导致体内出色的共轭稳定性。这些数据与其他因素结合了其他因素，告知AZD8205，B7-H4指导的半胱氨酸结合的ADC，带有新型的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷，并具有耐用的DAR，目前正在临床上研究固体恶性肿瘤（NCT051223482）。这些结果突出了研究大分子生物转化并阐明ADC结构 - 体内稳定性关系的相关性。这项工作的全面性质增加了对我们的
一种智能细胞选择性多晶型-DM1纳米毒素针对三重阴性乳腺癌
抗体 - 药物缀合物（ADC）是临床癌症治疗的最重大进步之一，无论如何，它们与低药物/抗体比（DAR）（DAR），需要大量抗体和复杂化学的基本问题所困扰。提供有希望的ADC替代方案的靶向纳米医学会遭受药物泄漏和癌症特异性的折磨。在此，我们开发了一种基于抗CD44抗体 - 授生素-DM1偶联物（ACD44-AP-DM1）的智能细胞选择性纳米毒素，以对实体瘤的有效治疗。dm1在自组装过程中通过二硫键同时耦合到囊泡膜和抗CD44抗体中，并将抗CD44抗体偶尔单击地单击到多晶层表面上，从而量身定制最佳的ACD44-AP-DM1，并用5.0的5.0释放275的DARMON-DARMONS aPERINAL dARMON-dARMON-dARMON-ZERO释放和快速ductive defuct-Refuct-Ref-Ref-Ref-Rectpect-apep-ap-dm1。ACD44-AP-DM1对MDA-MB-231三重阴性乳腺癌，SMMC-7721肝细胞癌和A549非小细胞肺癌细胞具有高特异性和特殊的细胞毒性。 47.2倍超过未靶向的P-DM1。有趣的是，ACD44-AP-DM1的全身给药可显着抑制裸鼠皮下MDA-MB-231肿瘤异种移植，而肿瘤内注射可在五只小鼠中四分之四完全消除肿瘤，而不会引起毒性。这种智能细胞选择性纳米毒素已成为靶向癌症治疗的ADC的更好平台。