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靶向GD2-阳性肿瘤的药物缀合物
抽象背景是神经节苷脂靶向的免疫疗法和抗体 - 药物结合物（ADC）在近年来表现出临床成功，但近年来尚未进行研究以开发抗GD2 ADC针对实体瘤。这是第一个分析在宽的细胞系中临床相关的抗GD2 ADC的细胞毒性活性的研究，其GD2表达不同及其在GD2-阳性固体癌的小鼠模型中的作用。方法是基于GD2特异性抗体CH14.18生成的抗GD2 ADC，该抗体批准用于治疗神经母细胞瘤和常用药物单甲基极氨基蛋白E（MMAE）或F（MMAF），通过Thiol-Maleimide cleachiol-Maleimide Chine偶联。抗体是在哺乳动物表达系统中产生的，并分析了其与GD2的特异性结合。与母体抗体相比，研究了小鼠ADC的抗原结合特性和ADC的生物分布。在神经母细胞瘤，神经胶质瘤，肉瘤，黑色素瘤和乳腺癌的GD2阳性和GD2阴性肿瘤细胞系中评估了ADC的细胞毒性作用。在B78-D14黑色素瘤和EL-4淋巴瘤合成小鼠模型中研究了它们的抗肿瘤作用。结果CH14.18-MMAE和CH14.18-MMAF ADC保留了母体抗体的抗原结合特性。在两种ADC的不同原点的细胞系中观察到细胞毒性作用对GD2表达水平的直接依赖性，对于GD2表达较高的细胞，IC50低于1 nm，对于GD2-阴性细胞没有细胞毒性效应。在分析的细胞系中，CH14.18- MMAF在过表达GD2的细胞中更有效，而CH14.18-MMAE在表达较低GD2水平的细胞中具有更突出的活性。与母体抗体相比，ADC在B78-D14黑色素瘤模型中具有相似的生物分布曲线，在注射后48小时时，肿瘤中的ID/G达到7.7％。与对照组相比，用CH14.18-MMAE或CH14.18-MMAF治疗的组平均肿瘤大小分别小的2.6倍和3.8倍。在EL-4淋巴瘤模型中也证实了抗GD2 ADC的抗肿瘤作用。结论这些发现验证了靶向神经节苷脂GD2在处理多种GD2表达实体瘤的ADC的潜力。
新的肽 - 药物缀合物
血管生成模仿（VM）被定义为通过遗传管制的癌细胞形成微血管通道，并且通常与高肿瘤级和癌症治疗耐药性相关。这种微循环系统独立于内皮细胞，为肿瘤提供氧气和养分，并部分促进转移。vm，并证明与降低的总体癌症患者生存率相关。因此，旨在抑制VM的策略可以改善癌症患者治疗。在这项研究中，在Matrigel生长时，在ES-2卵巢癌和MDA-MB-231 TNBC衍生的细胞形成的体外3D毛细管样结构中检测到Tortilin（stort1）受体。sort1基因沉默或针对其细胞外结构域的抗体抑制了毛细管样结构的形成。在体外，VM也与基因表达增加的基因表达相关，金属蛋白酶9（MMP-9）和癌症干细胞标记CD133的基因表达也相关。体内ES -2异种移植模型显示PAS + /CD31- VM结构（sort1和cd133均为染色阳性）。th1904，一种由sort1内部化的阿霉素肽结合物，在低NM浓度下显着降低了体外VM。相比之下，VM不受未缀合的阿霉素或多克西尔（脂质体竭曲蛋白）的影响，而不是M m浓度。th1902是多西他赛肽缀合物，在PM浓度下更有效地在体外VM改变了。这些新发现还表明两个肽 - 药物结合物，总的来说，第一次是1）Sort1本身在ES-2和MDA-MB-231 VM中发挥关键作用的当前数据证据，而在这些癌细胞模型中，2）VM可以受到肽 - drug conjugates Th1902/th1902/th1904的极度抑制。
对FDA批准的抗体 - 药物缀合物的见解
摘要：背景。运动图像与明显的运动相同的神经回路。因此，运动的心理彩排通常用于补充体育锻炼，并可能在中风后有助于运动神经康复。一次尝试捕获大脑参与图像的尝试涉及作为标志物的用途，用于在人类电脑电图（EEG）中发现的丘脑皮层感觉运动节律的抑郁或事件相关的对异步（ERD）。使用快速的实时处理，可以使受试者意识到自己的大脑反应，或者更好地通过称为大脑 - 计算机接口（BCI）的技术将它们转化为动作。但是，与开环训练相比，尚不清楚启用BCI的图像是否促进了更强或质量上不同的大脑反应。方法。在4.5个月的时间内参加了六个封闭式和开环运动图像经验丰富的健康志愿者，他们参加了六次实验会议，在其中，他们对先前已知的Fiffer和ARM运动进行了动力学图像，并同时进行了30次通道EEG EEG摄取。第一个和上一个会议主要由反馈试验组成，在这些反馈试验中，对受试者进行了实时的脑电图模式的分类结果；在其他会议期间，未提供反馈。在实验日和使用线性混合效应建模的反馈条件之间，比较了与图像相关的ERD模式的时空和振幅特征。结果。结论。ERD的主要空间来源在六个实验日内似乎是高度稳定的，在七个受试者中却几乎相同（Pearson'sρ> 0.94）。在一个受试者中，仅在一个受试者中，反馈和无回馈条件之间的激活空间模式在统计学上显着差异（p = 0.009）。通过BCI传递的实时视觉反馈并没有显着提高ERD强度。结果表明，通过简单的开放环设置，例如，通过家庭自我实践，可以通过良好的受试者产生MI的潜在受益。
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）
接头在抗体 - 药物缀合物中很重要
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抗体 - 药物缀合物具有双重有效载荷，用于打击乳腺肿瘤异质性和耐药性
。cc-by-nc 4.0国际许可（未获得同行评审证明），他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本于2020年12月21日发布。 https://doi.org/10.1101/2020.12.12.18.423326 doi：biorxiv preprint