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深度-Dukespace
除了淀粉样蛋白β斑块和神经原纤维缠结外，阿尔茨海默氏病（AD）还使用定量敏感性映射（QSM）在深灰质核中的铁升高还与升高的铁相关。但是，只有少数研究使用了无法评估层特定差异的更多宏观方法检查皮质铁。在这里，我们进行了基于列的QSM分析，以评估与AD相关的皮质铁的增加与神经元的类型和密度的层特异性差异有关。我们获得了22名具有AD的成年人和22种人口统计学匹配的健康对照的阳性（铁）和阴性（髓磷脂，蛋白质聚集）敏感性的全球和区域测量。深度分析表明，全局易感性从沿幼孔表面增加到灰色/白质边界，在左半球对AD的左半球的正敏感性大于对照组比对照组更大。基于曲率的分析表明，对具有AD与对照的成年人的全球敏感性更大。右半球与左；和回合与硫磺。利益区域分析鉴定出相似的深度和曲率特异性群体差异，尤其是对于颞叶角区域。发现铁在整个皮质地幔上以地形异质的方式积累可能有助于解释深远的认知恶化，从而将AD与健康衰老中的一般运动过程的减慢区分开来。
测试概况表
临床背景/疾病概述从历史上看，AD被定义为认知障碍的临床综合征，在脑组织中具有两个标志性神经病理学：神经（淀粉样蛋白）斑块和神经纤维纤维缠结（NFTS）由TAU蛋白组成。这些病理学底层神经病理明确的诊断数十年，并构成了最初由美国国家老化研究所和阿尔茨海默氏症协会（NIA-AA）发表的诊断标准的基础。1,2在组织评估之外，对阿尔茨海默氏病的生活诊断传统上主要是基于症状表现和消除认知和神经行为变化的替代病因。具有高灵敏度和特异性的宠物示踪剂和CSF分析的出现，可检测淀粉样蛋白和TAU病理学，促进了对AD生物学定义的发展。AD的生物结构最初是基于评估三种主要病理的：淀粉样蛋白斑块，由Tau蛋白组成的NFT和NeuroDegeneration，即NIA-AA最初提出的作为研究框架的“ ATN”模型。3,4 ATN构建体允许基于生物标志物的疾病谱分类，即阿尔茨海默氏症的连续体，其中包括淀粉样蛋白相关的病理学变化和AD本身。前者仅由淀粉样蛋白病理学的证据定义，而AD是由淀粉样蛋白和TAU病理学的证据定义的，无论有无神经变性。2
阿尔茨海默氏病的微血管灌注成像
阿尔茨海默氏病（AD）是全球痴呆症的主要原因，并显着影响日常生活和社交活动的基本功能。对AD的研究发现，其发病机理与人脑皮质和边缘区域的淀粉样蛋白β（Aβ）斑块（Aβ）斑块和细胞内神经原纤维缠结有关的细胞外积累有关。可以使用各种探针和方法进行β或tau的分析。但是，这些方式实施昂贵，通常需要侵入性程序，从而大规模限制可访问性。虽然磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）通常用于形态学和结构性脑成像，但它们的临床诊断准确性差异很大。已经出现了几种新型的成像方式，可以准确，生动地显示每个大脑区域中血流和代谢的变化，并使医生和研究人员能够深入了解AD的大脑微血管病理学的产生和发展。In this review, we summarize the current knowledge on microvascular per- fusion imaging modalities and their application in AD, including MRI (dynamic susceptibility contrast-MRI, arterial spin labeling-MRI), CT (cerebral CT perfusion imaging), emission computed tomography (positron emission tomography (PET), single-photon emission computed tomography (SPECT)), transcranial doppler超声检查（TCD）和视网膜微血管成像（光学相干断层扫描成像，用于评估视网膜脉管系统的计算机辅助方法）。
雨水慈善基金会的神经病理学诊断标准
国家神经系统疾病和中风研究所（NINDS）工作组提出的进行性核上麻痹（PSP）的摘要神经病理标准于1994年发表，并基于基底神经节和脑干中神经原纤维缠结的存在。这些标准未规定检测方法或纳入神经胶质tau病理学。在这项研究中，一组14个专家神经病理学家从10个用苏木精和曙红（H＆E）染色的大脑区域和磷酸化TAU（AT8）免疫组织化学的数字幻灯片评分。这些病例包括15例典型和非典型PSP病例和其他10例tauopathies。Blinded to clinical and neuropathological information, raters provided a categorical diagnosis (PSP or not-PSP) based upon provisional criteria that required neurofibrillary tangles or pretangles in two of three regions (substantia nigra, subthalamic nucleus, globus pallidus) and tufted astrocytes in one of two regions (peri-Rolandic cortices, putamen).标准表现出较高的灵敏度（0.97）和特异性（0.91），以及诊断PSP的评估者间可靠性几乎是完美的，并将其与其他tauopathies区分开来（Fleiss Kappa 0.826）。大多数案件（17/25）在所有14个评估者中都有100％的协议。PSP神经病理诊断的雨水慈善基金会标准具有基于磷酸化的TAU免疫组织化学的简化诊断算法，并将簇生的星形胶质细胞作为重要的诊断特征。
从复杂的神经流形中简单解码行为
脑机接口 (BCI) 的解码器假设神经活动受到约束，这些约束既能反映科学信念，又能产生易于处理的计算。我们记录了低缠结（运动皮层神经轨迹的典型特性）如何产生不寻常的神经几何形状。我们设计了一个解码器 13 MINT，以接受这些几何形状的适当统计约束。MINT 采用以轨迹为中心的 14 方法：神经轨迹库（而不是一组神经维度）提供了一个近似神经流形的支架 15。每个神经轨迹都有相应的行为轨迹 16，允许简单但高度非线性的解码。MINT 的表现优于其他可解释方法 17，并且在 42 次比较中的 37 次中优于表达性机器学习方法。然而与这些方法 18 不同，MINT 的约束是已知的，而不是优化解码器输出的隐式结果。 MINT 在各项任务中表现良好，表明其假设通常与神经数据的统计数据非常吻合。尽管 20 包含行为与潜在复杂神经轨迹之间的高度非线性关系，21 MINT 的计算简单、可扩展，并提供可解释的数量，例如数据可能性。22 MINT 的性能和简单性表明它可能是临床 BCI 应用的绝佳候选者。23
从复杂的神经流形中简单解码行为
脑机接口 (BCI) 解码器假设神经活动受到约束，这些约束在产生可处理的计算的同时反映了 11 科学信念。我们记录了低缠结（运动皮层神经轨迹的典型特性 12）如何产生不寻常的神经几何形状。我们设计了一个解码器 MINT，以 13 接受适合这些几何形状的统计约束。MINT 采用以轨迹为中心的 14 方法：神经轨迹库（而不是一组神经维度）提供了近似神经流形的支架 15。每个神经轨迹都有相应的行为轨迹 16，允许直接但高度非线性的解码。MINT 始终优于其他可解释 17 方法，并且在 42 次比较中的 37 次中优于表达性机器学习方法。然而，与这些 18 种表达性方法不同，MINT 的约束是已知的，而不是优化解码器 19 输出的隐式结果。 MINT 在各项任务中表现良好，表明其假设通常与神经数据的统计数据非常匹配。尽管 MINT 包含行为与可能复杂的神经轨迹之间的高度非线性关系，但它的计算简单、可扩展，并提供可解释的数量，例如数据可能性。MINT 的性能和简单性表明它可能是临床 BCI 应用的绝佳候选者。
回顾阿尔茨海默病的发病机制：TREM2 作为潜在靶点
阿尔茨海默病 (AD) 是第三大最昂贵的疾病和第六大死亡原因。它与神经斑块 (NPs) 中细胞外淀粉样蛋白-β (A β ) 的沉积以及形成神经原纤维缠结 (NFTs) 的细胞内过度磷酸化的 tau 蛋白有关。作为调节 AD 神经炎症的新靶点，髓细胞触发受体 2 (TREM2) 在小胶质细胞表面高度且专门表达。TREM2 与衔接蛋白 DAP12 相互作用，启动主要主导小胶质细胞表型和吞噬作用移动性的信号通路。此外，TREM2 基因突变会增加 AD 风险，而 TREM2 缺陷会导致神经斑块周围更多的树突棘损失。近年来，调节 TREM2 以缓解 AD 的机制已成为 AD 研究的一个领域。目前针对 A β 或 tau 蛋白的药物无法逆转 AD 进展。新兴证据表明神经炎症可能提供新的见解，因为早期小胶质细胞相关炎症可以在 AD 相关认知损伤开始前几十年诱发。体育锻炼可以在 AD 进展过程中发挥神经保护作用。本综述旨在 (1) 总结 AD 的发病机制和该领域的最新进展，(2) 评估 AD 认知障碍与小胶质细胞相关炎症密切相关的概念，以及 (3) 回顾 TREM2 的功能及其在运动和 AD 之间的作用，这可能是理想的候选靶点。
结菌株直观的物理推理
尽管数十年的研究已经在物理推理中分类了惊人的错误，但对直觉物理的兴趣复兴揭示了人类成功预测物理场景展开的非凡能力。旨在解决这些相反结果的主要解释是，物理推理招募了一种通用机制，可可靠地对身体场景进行建模（解释最近的成功），但过度人为的任务或贫穷而生态无效的刺激可以产生较差的绩效（核算早期失败）。但是，即使在自然主义背景下，也可能会有一些任务会持续构成身体的理解？在这里，我们通过引入一项新的直觉物理任务来探讨这个问题：评估结和缠结的强度。结之间无处不在的文化和时间周期，并且正确评估它们通常会拼写出安全性和危险之间的差异。尽管如此，5个实验表明，观察者在结之间的强度差异也很大。在一系列两种两种强制选择的任务中，观察者查看了各种简单的“弯曲”（结着两条线的结），并决定这需要更多的力才能撤消。尽管这些结的强度是有据可查的，但观察者的判断完全无法反映这些区别，在自然主义照片（E1），理想化的效果图（E2），动态视频（E3）中，甚至伴随着结的策划图（E3）。这些结果在物理推理中暴露了一个盲点，对场景理解的通用理论施加了新的约束。此外，尽管有准确地识别结之间的拓扑差异（E5），但这些失败仍然存在。换句话说，即使观察者正确地感知了结的基础结构，他们也无法正确判断其力量。
阿尔茨海默氏病的氧化应激
摘要阿尔茨海默氏病的病理生理学仍然是一个难题。越来越多的证据阐明了氧化应激参与AD的病理学，使其成为治疗性发育的主要靶标。由线粒体功能改变，电子传输链失调和其他来源产生的活性氧（ROS）提升了凝集的Aβ和神经原纤维缠结，从而进一步刺激了ROS的产生。氧化应激引起对脂质，蛋白质和DNA的损伤导致神经元死亡，从而导致AD。此外，氧化应激会诱导凋亡，这是由ERK1/2和NRF2途径的调节触发的，随后GSK-3β表达增加并降低了PP2A活性。氧化应激通过干扰RCAN1，CREB/ ERK，NRF2，PP2A，NFκB和PI3K/ AKT等各种信号通路来夸大疾病状况。研究报道了TNF-α在氧化应激刺激中的作用，该抗氧化剂刺激的作用增强了抗氧化剂水平。据报道，其他药物如普拉己烯，美金刚，卡维丝醇和褪黑激素可以激活CREB/RCAN1和NRF2途径。与此相一致，epigallocatechin Gallate和Genastein还靶向NRF2和CREB途径，从而导致下游途径（如AS和KEAP1）的激活，这些途径可以改善氧化应激条件。多奈酮和白藜芦醇减少氧化应激，并激活AMPK途径以及PP2A激活，从而促进tau去磷酸化和神经元存活。本研究详细描述了氧化应激在AD中的作用，涉及氧化应激诱导的AD的主要信号通路和正在针对这些途径的开发中的药物，这些途径可能有助于AD的治疗进展。
在阿尔茨海默氏病中揭示了DNA甲基化
摘要越来越多地通过探索表观遗传机制，尤其是DNA甲基化来阐明阿尔茨海默氏病发病机理的复杂性。本综述全面调查了最新以人为中心的研究，这些研究研究了整个基因组DNA甲基化在阿尔茨海默氏病神经病理学中。对各种大脑区域的检查揭示了与Braak阶段和阿尔茨海默氏病进展相关的独特DNA甲基化模式。内嗅皮层由于其早期的组织学改变以及随后对海马等下游区域的影响而成为焦点。值得注意的是，在内嗅皮层中复杂地鉴定出与神经纤维缠结形成有关的Ank1高甲基化。此外，颞中回和前额叶皮层显示出对Hoxa3，Rhbdf2和MCF2L等基因的显着高甲基化，这可能会影响神经炎症过程。BIN1在晚期阿尔茨海默氏病中的复杂作用与改变的甲基化模式相关。尽管在研究之间存在差异，但这些发现突出了表观遗传修饰与阿尔茨海默氏病病理学之间的复杂相互作用。未来的研究工作应解决方法论上的差异，结合多样的人群，并考虑环境因素，以揭示阿尔茨海默氏病进展的细微表观遗传景观。关键词：阿尔茨海默氏病； ank1; bin1; DNA甲基化；全基因组的关联研究； Hoxa3; MCF2L; RHBDF2