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BRCAness、DNA 缺口以及 PARP 抑制剂的获得和丢失
乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他癌症中经常发现肿瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 的突变导致 BRCA1/2 缺乏。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPis) 通过诱导合成致死选择性杀死 BRCA1/2 缺乏的癌细胞，为靶向癌症治疗提供了一种有效的生物标志物引导策略。然而，相当一部分携带 BRCA1/2 突变的癌症患者对 PARPis 没有反应，并且大多数患者随着时间的推移对 PARPis 产生耐药性，这凸显了 PARPi 临床治疗的一个主要障碍。最近的研究表明，BRCA1/2 缺乏细胞特定功能缺陷的变化，特别是它们在抑制和保护单链 DNA 间隙方面的缺陷，会导致 PARPi 诱导的合成致死性的增加或丧失。这些发现不仅揭示了 PARPis 的作用机制，而且还导致了解释 PARPis 如何选择性杀死 BRCA 缺陷型癌细胞的修正模型。此外，这些研究还提出了 PARPi 敏感性和抗性的新的机制原理，为预测 PARPi 反应和设计克服 PARPi 抗性的疗法提供了潜在的有用指导。在本综述中，我们将讨论这些最近的研究，并将它们与 PARPi 诱导的合成致死的经典观点联系起来，旨在促进开发新的治疗策略以克服 PARPi 抗性并改善 PARPi 疗法。
请愿书编号 2040 - 2023 中的数据缺口
“6.2.15. 在 2022 年 7 月 20 日发布的 2022-23 财年关税令中，委员会对消费者类别/子类别/等级进行了合理化，因此 LMV-8 消费者类别与 LMV-7 消费者类别合并。因此，委员会计算了 LMV-7 无计量类别的超额销售额。委员会认为，由于 LMV-8 的无计量类别与 LMV-7 无计量类别合并，委员会在 2016 年 12 月 9 日的 Suo-moto 程序命令中批准的 LMV-8 无计量类别的销售规范将适用于 LMV-7 无计量类别。6.2.16. 上述计算的超额销售额不会从总销售额中扣除，但是，如果请愿人仍然超额预订，那么在结算中，委员会将不允许将超额单位的电力购买成本从总电力中扣除采购成本与过去的 True-Ups 相同。”据观察，True up 年度即 2022-23 财年的请愿人已分别显示了 LMV-7 和 LMV-8 的计费决定因素，但为了计算收入，请愿人已将 LMV-8 计费决定因素合并到 LMV-7 计费决定因素中，考虑到计量消费者的分配比例为 60:40，非计量消费者的分配比例为 50:50。请愿人被指示提供
内皮到间充质缺口信号传导调节骨骼修复
引入骨骼的再生取决于各种因素，包括骨骼干/祖细胞（SSPC）及其与骨膜和骨髓小裂细胞中其他细胞种群的相互作用。裂缝会损害骨骼和周围的组织，导致出血，血肿形成以及hema-拓扑细胞流向骨折部位。这些事件导致SSPC和内皮细胞（EC）的扩展。我们实验室和其他小组的先前研究表明，骨膜是导致愈合的主要原因（1-3）。最近由Liu等人发表的遗传谱系追踪研究报道了支持骨膜作为骨折愈合的主要促进者。（4）。控制组织修复的关键事件是SSPC是否发生增殖或分化。在骨折愈合的早期阶段，自分泌和旁分泌信号将SSPC的命运直接降低对软骨和成骨谱系的承诺。然而，控制细胞异质愈伤组织中SSPC激活的分子途径和细胞对细胞信号传导机制仍然鲜为人知。Notch信号传导是一种保守的途径，在发育，稳态和组织再生中具有作用（5）。该途径在维持祖细胞池和控制各种细胞类型的成熟谱系中的分化中起着重要作用（6）。Notch信号传导的作用是分歧和温度控制的，取决于细胞谱系成熟的特定组织和阶段（5，7）。但是，Notch也Notch信号传导取决于Notch配体（JAGGED 1和2 [JAG1和-2]以及DELTA样配体1、3和4 [DLL1，-3和-4]）与Notch受体（Notch1-4）（Notch1-4）（5，6）。在接收配体结合后，受体的构象变化促进了Notch受体细胞内结构域（NICD）的γ-分泌酶切割。然后，NICD与重组信号结合蛋白结合，用于免疫球蛋白κJ区（RBPJκ）和类似策划的蛋白，诱导基因转构。此信号序列通常称为典型的Notch信号传导。
睡眠是护理中的隐藏缺口白皮书
5. 我们在市场上寻找睡眠护理管理的替代方法。我们的研究使用了来自 800 万商业人口的数据，通过传统的睡眠福利方法进行管理，以及来自一组大型计划发起人的部分数据，这些计划发起人已经采用了一种新颖、全面的以患者为中心、临床整合的睡眠护理提供模式超过四年。护理提供模式由 Nox Health 开发和实施。我们发现了确凿的证据表明，通过采用以会员结果为重点的综合睡眠管理计划，雇主能够大幅增加被诊断患有 OSA 的人口，并提高对 CPAP 治疗的采用、依从性和持久性。这种方法有效地缩小了与传统护理模式相比的现有护理差距（图 3）。这不仅改善了治疗结果，而且显著节省了医疗成本。
的时间动力学和人体凹槽信号的化学计量学从缺口突触复合物形成到Notch细胞内结构域的核进入
Lena Tveriakhina，1，8 Gustavo Scanavachi，2，3，3 Emily D. Egan，1 Ricardo Bango da Cunha Correia，2，3 Alexandre P. Martin，1 Julia M. Rogers，1 Jodemy S. Jeremy S. Yodh，5 Jon C.美国马萨诸塞州波士顿，马萨诸塞州波士顿的Blavatnik研究所生物化学和分子药理学系美国2115年2月2日 Physics, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA 6 Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA 7 Department of Cancer Biology, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA 8 These authors contributed equally 9 Lead contact *Correspondence: kirchhausen@crystal.harvard.edu (T.K.），stephen_blacklow@hms.harvard.edu（s.c.b.）https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.021
2024-25.参议院缩小缺口早期行动计划。......
从州长 1 月份的预测开始，该州面临 380 亿美元的预算问题。自该预测发布以来，收入一直低于预期，立法分析办公室 (LAO) 报告称，问题可能再增加 150 亿美元，这将使赤字达到 530 亿美元。5 月份的预测将提供更精确的数字，范围可能从低于 380 亿美元到高于 530 亿美元。1 这就是该州必须迅速采取行动减少赤字的原因。
弥补欧洲航天领域的融资缺口
这些变化受到全球宏观经济条件和政策变化的影响，不仅重新定义了投资策略，也为航天事业带来了新的挑战和机遇。从货币政策对高风险投资的影响到航天机构和其他公共机构在促进创新方面所扮演的角色，本报告全面概述了推动欧洲航天部门发展的金融基础。在本报告中，ESPI 深入探讨了投资趋势和融资机制的复杂性，并根据该行业当前和未来的融资状况提出了战略建议。该报告研究了风险投资和既定公共项目之外的替代性融资机制和工具，制定了应对这个不断发展的行业的复杂性的战略建议路线图。本执行摘要概述了 ESPI 网站上完整报告中涵盖的主题。
弥补欧洲航天领域的融资缺口
这些变化受到全球宏观经济条件和政策变化的影响，不仅重新定义了投资策略，也为航天企业带来了新的挑战和机遇。从货币政策对高风险投资的影响到航天机构和其他公共机构在促进创新方面所扮演的角色，本报告全面概述了推动欧洲航天部门发展的金融基础。在本报告中，ESPI 深入探讨了投资趋势和融资机制的复杂性，并根据该领域当前和未来的融资状况提出了战略建议。该报告研究了风险投资和既定公共项目以外的替代性融资机制和工具，制定了战略建议路线图，以应对这个不断发展的领域的复杂性。这份“事实与数据”文件概述了用于指导 ESPI 研究和建议的关键数据。
弥补欧洲航天领域的融资缺口
21 世纪初期，全球化和国际贸易扩张引领了全球经济的强劲增长，而技术互联互通和万维网的出现则推动了这一增长。全球化和经济凝聚力推动了人们对无冲突未来的乐观情绪，从而带来了宏观经济稳定。为了降低成本而转向“离岸外包”导致了全球供应链错综复杂，商品和服务价格创下历史新低，西方的生活质量也得到了提高。然而，这个乐观的全球化时代，政治精英、央行行长和经济学家的自满情绪使人们忽视了潜在的风险。人们相信冲突得到解决的局面与低通胀、高经济增长和全球金融稳定息息相关，从而创造了一个经济欣快时代。