群频率

引用Corcuff M，Garibal M，Desvignes J-P，Guien C，Grattepanche C，Collod-BéroudG，MénoretE，Salgado D和BéroudC（2023），Prove

分类（Yorczyk等，2015； Kim等，2019），主要与ACMG AMP准则准则允许的主观性和不确定性程度有关。他们建议在解释过程中使用28个标准来区分：良性（可能是良性）的意义（VUS），可能是致病性和致病性变体。但是，仅在临床实践中获得这些标准的一部分，并且必须使用带注释的变体集合。为提供这样的资源，已经制定了各种倡议，包括Clinvar（Landrum等，2016），Clingen（Savatt等，2018），Varsome（Kopanos等，2019）和Intervar（Li and Wang，2017）。这些从专家和各种资源中收集数据，并可以为未报告的变体提供解释。然而，此自动化过程有时可能会产生不适当的结果，并且应谨慎查看数据。，如果我们专注于分类证据，一方面，最具挑战性的标准之一是PM1“位于突变的热点和/或关键和完善的功能域（例如，酶的活性位点），没有良性变化”，这是在报告的病例中使用的约10％（Amendola等人，2016年）。要提取此信息，自动化系统主要依赖Uniprot（Uniprot联盟。2017）和“ dbnsfp31a_interpro”，该数据库是DBNSFP（Liu等，2011; Liu等，2016）和Interpro（Mitchell等，2019）的域信息数据库，可在蛋白质家族，域，域和功能性点上包含有关蛋白质家族和功能性的信息。已经使用保守域数据库（CDD）（Marchler-Bauer等，2015）制定了其他计划，例如Subrvis分数（Gussow等，2016），旨在评估基因子区域对变体的不耐受性。通常，PM1标准与突变簇的功能区域的广泛视图相关联。然而，很难使用，因为这种聚类的定义不足和理解，如其在Vasome中的各种解释所示（Kopanos等人，2019年）和Intervar（Li and Wang，2017）。它也可能受到基因非人类疾病的兴趣和分类的变异次数的高度偏见。另一方面，最常用的证据是PM2/BA1/BS1“人口数据库中缺失的变异或等位基因频率太高，对于该疾病而言，据报道约有50％的病例（Amendola等人，2016年）。该标准的假设非常简单：如果已报告了普通人群频率高的变体，则不能是一种罕见的致病变异，否则该疾病的频率将更高；如果从未报道过变体，或者频率很低，则可能是一种罕见的致病变异。这些信息从大尺度基因组/外显子组测序项目中很大，大多数人从侏儒（Koch，2020年）或人口数据库中收集了这些信息，例如阿巴拉姆（巴西人人口）（Naslavsky等人）（Naslavsky等人，更大的Midder Midder eali Milder Elide Elide Elide Elide Elide Elide Elide Elide Elide Elide Elide Elide Elide Elide Elide eLDEL，202）人口）（Scott等，2016）。然而，人类进化不允许变异的基因组饱和，其中一些在遗传漂移引起的人群中非常罕见（Bach，2019）。的确，如果人口足够大，几代人几代人的失踪率很可能会导致其消失，而只有少数几代人将在人群中固定。因此，尽管人们认识到，从人类中出现了每一代人的50至100个变种，但这些事件中的大多数在进化过程中都丢失了，这解释了为什么我们的基因组中不存在所有中性替代。另一种观点是基于一个简单的假设，即78亿活着人类中每一个中的50至100从头变体都应该产生与生命兼容的每种核苷酸变化