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World File Search System耐性
原发性代谢调整的自然变化决定了模型中的铵耐性。
酶活性通过用500μl的提取缓冲液进行vig口摇（20％（v/v）甘油，1％triton X-100（v/v），50 mm hepes – koH（ph 7.5），10 mm mgcl 2，1 mm edta，1％triton x-100（v/v），1％Triton X-100（V/V），1％Triton X-100（V/V），1％Triton X-100（V/V），1％Triton X-100（V/V），1％Triton X-100（V/V），1％Triton X-100（V/V），1％Triton X-100（v/v），1％X-100（v/v），1％MM emMM MM E.酸，1 mm苯甲米丁，20μM亮肽素，0.5 mM DTT，1 mM苯基甲基磺酰基氟化物，10％聚乙烯基 - 丙吡咯烷酮（W/V）]。葡萄糖激酶（GK），FRUC TOKINAPE（FK），谷氨酸脱氢酶（GDH），磷酸烯醇丙酮酸羧化酶（PEPC），苹果酸脱氢酶（MDH），丙酮酸激酶（PK），总浓酸酯（CM），米尔酸酯（CS），米尔酸酯（CM），米尔酸酯（CM）通过分光光度法测定NADP依赖性的异戊酸脱氢酶（ICDH）酶，并用机器化的微孔板测定法测定（Gibon等人。，2004）。在25°C孵育后，NAD（P）H的演变在340 nm处被固定在340 nm处。通过循环反应在570 nm处测量了GDH的活性，涉及在存在醇脱氢酶和苯嗪硫代硫酸盐的情况下，涉及3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑四唑。cs ac ac titive。（2003）。通过检查生物标准（番茄叶提取物）的恢复，并确保提取物的稀释对活动的估计没有影响，如Bénard和Gibon（2016）所述，可以通过检查生物标准的恢复（番茄叶提取物）来验证。
使用定量在体外使用体内外推（QIVIVE）评估不可耐性的下一代产品气溶胶
使用体外新方法方法（NAM）来评估不可耐性的下一代尼古丁递送产品，还将需要新的外推方法来解释和背景这些结果的生理相关性。在体外定量到体内外推（QIVIVE）可以将体外浓度转化为具有基于生理的药代动力学（PBPK）建模的生活中的暴露，并提供了预期暴露的有害影响的可能性。评估吸入毒理学的主要挑战是对输送剂量到细胞表面和内部剂量的准确评估。为了估算这一点，我们运行了多路径粒子剂量法（MPPD）模型来表征呼吸道中的颗粒沉积，并开发了用于尼古丁的PBPK模型，该模型已通过人类的临床试验数据验证了香烟的临床试验数据。最后，我们估计了基于BEAS-2B细胞急性暴露于香烟烟雾（1R6F）或加热的烟草产物（HTP）气溶胶（ALI）急性暴露于烟烟烟雾（1R6F）之后，基于最低有效浓度（MEC）预测的血浆浓度（MEC）。MPPD-PBPK模型预测了临床研究的体内数据，这表明WHO国际化学安全计划（2010）指南指出，这表明了良好的一致性。然后，我们使用Qivive来得出与估计的体外沉积出发点（POD）相匹配的暴露浓度（HEC）（MEC香烟= 0.38泡泡或11.6 µg尼古丁，HTP = 22.9 puffs或125.6 µg Nicotine），然后衍生出等效性的人类据称。结果表明，对于1R6F香烟，吸入1/6的棒需要诱导体外观察到的相同效果。，而对于HTP，有必要同时消耗3条棍子以在体内诱导体外观察到的效果。该数据进一步证明了与香烟烟相比，HTP气溶胶的生理效能潜力降低。QIVIVE方法在协助人类方面表现出了巨大的希望