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World File Search System耗竭
基于CRISPR-CAS9的重复耗竭
1美国华盛顿大学医学院基因组科学系，美国西雅图，华盛顿98195-5065，美国； 2德国杜塞尔多夫40225，海因里希海因大学医学院医学教师医学生物特征和生物信息学研究所； 3 Heinrich Heine University，Heinrich Heine University，40225Düsseldorf，德国的Heinrich Heine University医学院的3个核心单位生物信息学； 4德国杜塞尔多夫40225的海因里希海恩大学数字医学中心； 5美国康涅狄格州法明顿基因组医学实验室06032，美国； 6康涅狄格州康涅狄格大学康涅狄格州康涅狄格州康涅狄格大学遗传学和基因组科学系06030-6403，美国； 7个数据科学平台，麻省理工学院和哈佛大学，马萨诸塞州剑桥市02142，美国； 8美国华盛顿大学华盛顿大学霍华德·休斯医学院98195，美国1美国华盛顿大学医学院基因组科学系，美国西雅图，华盛顿98195-5065，美国； 2德国杜塞尔多夫40225，海因里希海因大学医学院医学教师医学生物特征和生物信息学研究所； 3 Heinrich Heine University，Heinrich Heine University，40225Düsseldorf，德国的Heinrich Heine University医学院的3个核心单位生物信息学； 4德国杜塞尔多夫40225的海因里希海恩大学数字医学中心； 5美国康涅狄格州法明顿基因组医学实验室06032，美国； 6康涅狄格州康涅狄格大学康涅狄格州康涅狄格州康涅狄格大学遗传学和基因组科学系06030-6403，美国； 7个数据科学平台，麻省理工学院和哈佛大学，马萨诸塞州剑桥市02142，美国； 8美国华盛顿大学华盛顿大学霍华德·休斯医学院98195，美国
可耗竭资源与经济
写论文是一段孤独的旅程。要继续前进，就需要鼓励。幸运的是，就我而言，这种鼓励是充分存在的。我要感谢 H. W. G. M. Peer 教授、J. J. Krabbe 博士和 H. Folmer 教授当时的支持。如果没有与他们进行的激动人心的讨论以及他们的建议，我就无法完成这项研究。我要感谢 P. van Mouche 博士在为大量经济模型寻找最佳数学形式方面提供的宝贵帮助。此外，他还阅读并评论了手稿的几个草稿。我要感谢 Ir R. Jongeneel 给我有用的建议并检查了一些计算。此外，我要感谢普通经济学系的同事们的友好合作；在良好的氛围中写论文会更容易。我还要感谢“LEB fonds”基金会对这篇论文的出版提供的资金支持。纠正我的英语是 Rigg-Lyall 女士的任务。在此，我要感谢她的贡献以及 Kooyman-Timmer 女士将荷兰语文本翻译成英语的贡献。最后，我必须感谢我的妻子 Antoinette 和 Jeroen 有耐心忍受我急于完成这篇论文的急躁。
T 细胞耗竭
T 细胞反应必须保持平衡，以确保充分防御恶性转化和各种病原体，同时限制对健康细胞的损害并预防自身免疫。T 细胞耗竭是一种调节机制，可限制接受慢性抗原刺激的 T 细胞的活性和效应功能。耗竭的 T 细胞表现出较差的增殖潜力；高抑制性受体表达；转录组、表观基因组和代谢改变；最重要的是，效应功能降低。虽然耗竭有助于抑制自身免疫性疾病中异常 T 细胞造成的损害，但它也限制了细胞对抗持续感染和癌症的能力，导致疾病进展。在这里，我们回顾了 T 细胞耗竭的过程，详细介绍了关键特征和驱动因素，并强调了我们目前对潜在转录和表观遗传编程的理解。我们还讨论了如何针对耗竭来增强癌症中的 T 细胞功能。
基于CRISPR-CAS9的重复耗竭
串联重复是基因组的频繁结构变化，并且在遗传疾病和CER中起重要作用。然而，解释串联重复的表型后果仍然具有挑战性，部分原因是缺乏建模这种变化的遗传工具。在这里，我们通过Prime Editing（TD-PE）制定了一种策略重复，以在哺乳动物基因组中创建有针对性，可编程和精确的串联重复。在此策略中，我们针对每个有针对性的串联复制设计了一对trans Prime编辑指南RNA（PEGRNA），该重复编码相同的编辑，但在相反的方向上介绍了单链DNA（SSDNA）扩展。每个扩展的逆转录酶（RT）模板设计与其他单个指南RNA（SGRNA）的目标区域同源，以促进编辑的DNA链的重新进行重复，并在中间的片段重复。我们表明，TD-PE产生了从约50 bp到约10 kb的基因组片段的鲁棒和精确的原位串联重复，最大效率高达28.33％。通过微调pegrnas，我们同时实现了目标重复和碎片插入。最后，我们成功地产生了多种疾病的串联重复，显示了TD-PE在遗传研究中的一般效用。
研究表明，北部的地下水耗竭加速...
进一步耗尽地下水减少地下水补给并增强抽水以满足灌溉需求的原因使地下水进一步消耗了。例如，夏季季风干燥（近距离差异为10％–15％），其次是冬季的大量变暖（1-4°C的温度升高）将进一步加速地下水，通过增加（6％ - 20％）灌溉用水需求，并减少了地下水的灌溉水分（6％）相互作用（6％–12％–12 –12 –12 –12 –12 –12），一位Tiwari。这种现象导致了严重的干旱条件，导致2002年至2021年之间的地下水损失。检查印度地下水对温暖气候的反应对于气候适应和确保食品和淡水安全至关重要，因为它导致季风（Kharif）和冬季（Rabi）季节的灌溉水需求增加。
微生物组的耗竭增加了芬太尼自我...
阿片类药物使用障碍（OUD）是一种公共卫生危机，目前因使用率增加和大多数是芬太尼的合成阿片类药物而加剧了。因此，鉴定新的生物标志物和减少有问题的芬太尼使用并复发到芬太尼服用的策略至关重要。近年来，越来越多的工作表明，肠道微生物组可以作为对兴奋剂和阿片类药物的行为和转录反应的有效调节剂。在这里，我们推进了这项工作，以定义微生物组驱动芬太尼摄入量和寻求芬太尼在翻译相关的药物自我管理模型中的操作。雄性大鼠的微生物组的耗竭，具有广谱抗生素会导致药物给药增加，固定比率增加，进行性比率和戒酒后寻求药物。利用这些动物的微生物组含量的16S测序，肠道微生物组的特定细菌群与药物服用水平紧密相关。此外，在微生物组操纵和芬太尼给药后对伏隔核的全球蛋白质组学分析，以定义微生物组状态如何改变该关键边缘子结构中功能性蛋白质组学景观。这些数据表明，改变的微生物组会导致突触蛋白组的明显变化，以响应重复的芬太尼处理。最后，微生物组消耗的行为效应是通过衍生的短链脂肪酸代谢物的辅助可逆的。综上所述，这些发现与肠道和底座基础中的肠道信号传导建立了明显的相关性，以在此空间中进行进一步的翻译工作。
Sucla2相关的线粒体DNA耗竭综合征
参考文献•SUR，小R，Tyranty V，Zeviani M. mtDNA的耗竭。mithochochondria。2007年2月-APR; 7：6-1 doi：10.1016/j.mit.2006.11.010.Epub 2006。Carrozzo R，C的自由，MC，Rizzi S，Rizzi C，C，Pyonse F，Rodenburg R，Santer R，Holy FM，Var Row A，Var Row A，Conting，Morava E，Wevers Ra。sucla2突变与英里甲基乳腺癌大脑。 2007年度; 130（pt 3）：862-74。 doi：10.1093/awl3 Epub 2007 Pones 14。 PubMed上的引用（https：//pubmed.ncbi。 Carrozzo R, Verigni D, Rasmussen M, of Coo R, Neighborhood H, Bianchi M, Messia S, Naess K, AP Born, Woldeth B, Pronunciation of P, Batbayli M, Ravn K, Joensen F, Joensen DM, Santorelli FM, Tulinius M, Nantes N, Duno M, Burlina A, Stangon G, Bertini E, Redonnet-Vernhet I，Wibrand F，Osterga-Vici E. Sucla2和Suclg j继承的metab di。 2016年3月; 39（2）：243-5 doi：10.1007/s1054-015-9894-9 EPUB 2015年10月16日。 •在Hattab AW中，Scachlia F.酸尿症。 2009年5月26日[更新2023年9月28日]。 epub大脑。2007年度; 130（pt 3）：862-74。 doi：10.1093/awl3Epub 2007 Pones 14。PubMed上的引用（https：//pubmed.ncbi。Carrozzo R, Verigni D, Rasmussen M, of Coo R, Neighborhood H, Bianchi M, Messia S, Naess K, AP Born, Woldeth B, Pronunciation of P, Batbayli M, Ravn K, Joensen F, Joensen DM, Santorelli FM, Tulinius M, Nantes N, Duno M, Burlina A, Stangon G, Bertini E, Redonnet-Vernhet I，Wibrand F，Osterga-Vici E. Sucla2和Suclgj继承的metab di。2016年3月; 39（2）：243-5 doi：10.1007/s1054-015-9894-9EPUB 2015年10月16日。•在Hattab AW中，Scachlia F.酸尿症。2009年5月26日[更新2023年9月28日]。epubin：Adam MP，Feldman J，Mirzaa GM，Pagon RA，Wallace SE，Amemiya A，编辑。genereviews（r）[Internet]。西雅图（WA）：西雅图华盛顿大学； 1993-2025。 Available fromhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6803/ Citation on PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301762) • Elpeleg O, Miller C, Hershkovitz E, Bitner-Glindzicz M, Bondi-Rubinstein G，Rahman S，Pagamenta A，Eshhar S，Saada A. ADP型糖酸核酸-COA合酶活性的缺乏与脑病和蒙脱石软骨DNA耗竭有关。 Am J Hum Genet。 2005 Jun; 76（6）：1081-6。 doi：10.1086/430843。西雅图（WA）：西雅图华盛顿大学； 1993-2025。Available fromhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6803/ Citation on PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301762) • Elpeleg O, Miller C, Hershkovitz E, Bitner-Glindzicz M, Bondi-Rubinstein G，Rahman S，Pagamenta A，Eshhar S，Saada A.ADP型糖酸核酸-COA合酶活性的缺乏与脑病和蒙脱石软骨DNA耗竭有关。Am J Hum Genet。2005 Jun; 76（6）：1081-6。 doi：10.1086/430843。2005 Jun; 76（6）：1081-6。 doi：10.1086/430843。
与SuCLG1相关的线粒体DNA耗竭综合征
References • Carrozzo R, Verrigni D, Rasmussen M, de Coo R, Amartino H, Bianchi M, Buhas D, Mesli S, Naess K, Born AP, Woldseth B, Prontera P, Batbayli M, Ravn K, Joensen F, Cordelli DM, Santorelli FM, Tulinius M, Darin N, Duno M, Jouvencel P, Burlina A, Stangoni G, Bertini E, Redonnet-Vernhet I, Wibrand F, Dionisi-Vici C, Uusimaa J, Vieira P, Osorio AN, McFarland R, Taylor RW, Holme E, Ostergaard E. Succinate- CoAligase deficiency due to mutations in SUCLA2 and SUCLG1: phenotype and 71例患者的基因型重复相关。J继承Metab dis。2016年3月; 39（2）：243-52。 doi：10.1007/s10545-015-9894-9。EPUB 2015年10月16日。引用于PubMed（https：//www.n cbi.nlm.nih.gov/pubmed/26475597）•El-Hattab AW，Scaglia F.线粒体DNA DNA耗竭综合症：复习及遗传基础，表现，表现形式，以及治疗方法和治疗方法。神经疗法。2013年4月; 10（2）：186-98。 doi：10.1007/s13311-013-0177-6。引用于PubMed（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23385875）•El-Hattab AW，Scaglia F. Suclg1与Suclg1相关的线粒体DNA DNA DNA DNA dnnandrome，伴有甲基甲基甲基甲基酸性酸性。2017年3月30日。in：Adam MP，Feldman J，Mirzaa GM，Pagon RA，Wallace SE，Amemiya A，Editors.genereviews（R）[Internet]。西雅图（WA）：西雅图华盛顿大学； 1993-2025。 可从http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk425223/提供，PubMed引用（https：//pu bmed.ncbi.nlm.nlm.nih.gov/28358460） Salmani TA，Ghaedi H. suclg1突变和线粒体脑膜病：文献研究的案例研究。 EPUB 2020 11月23日。 Epub 2007年6月4日。西雅图（WA）：西雅图华盛顿大学； 1993-2025。可从http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk425223/提供，PubMed引用（https：//pu bmed.ncbi.nlm.nlm.nih.gov/28358460） Salmani TA，Ghaedi H. suclg1突变和线粒体脑膜病：文献研究的案例研究。EPUB 2020 11月23日。Epub 2007年6月4日。MOL BIOLREP。2020DEC; 47（12）：9699-9714。 doi：10.1007/ s11033-020-05999-y。 PubMed的引用（https：//www.ncbi.nlm。 nih.gov/pubmed/33230783) • Ostergaard E, Christensen E, Kristensen E, Mogensen B, Duno M, Shoubridge EA, Wibrand F. Deficiency of the alpha subunit of succinate-coenzyme A ligase causesfatal infantile lactic acidosis with mitochondrial DNA depletion. Am J Hum Genet.2007 Aug; 81（2）：383-7。 doi：10.1086/519222。 引用MOL BIOLREP。2020DEC; 47（12）：9699-9714。 doi：10.1007/ s11033-020-05999-y。PubMed的引用（https：//www.ncbi.nlm。nih.gov/pubmed/33230783) • Ostergaard E, Christensen E, Kristensen E, Mogensen B, Duno M, Shoubridge EA, Wibrand F. Deficiency of the alpha subunit of succinate-coenzyme A ligase causesfatal infantile lactic acidosis with mitochondrial DNA depletion.Am J Hum Genet.2007 Aug; 81（2）：383-7。 doi：10.1086/519222。引用
小鼠中的微生物群耗竭，作为探索因果关系的工具小鼠中的微生物群耗竭，作为探索因果关系的工具
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熔盐反应堆的多物理场耗竭与化学分析
他于 2021 年获得伦斯勒理工学院核工程博士学位，期间致力于开发熔盐反应堆 (MSR) 系统中不溶性裂变产物传输的质量传递建模方法。他的研究生工作由能源部核能大学计划 (DOE NEUP) 奖学金资助，他于 2017 年获得该奖学金。