耳聋

新生儿AAV基因疗法在SYNE4耳聋

对于各种类型的听力损失，但当前的治疗方案仍主要限于声音放大和人工耳蜗（Muller＆Barr-Gillespie，2015； Schilder等，2018）。SYNE4中的变体（含有核包膜家族成员4）的变体会导致以色列，英国和土耳其个人的常染色体隐性进行性，高调听力损失（Panelapp。; Horn等人，2013年； Masterson等人，2018年）。syne4代码为蛋白质Nesprin-4编码，核骨骼和细胞骨架（LINC）复合物的接头成员（Roux等，2009）。Nesprins位于外部核膜上，它们与内部核膜太阳蛋白相互作用，并与细胞质细胞骨架元素（如肌动蛋白和中间丝）以及运动蛋白以及诸如驱动蛋白（Cartwright＆KarakakeSogoglou，2014年）等运动蛋白。缺乏SYNE4或SUN1的小鼠表现出渐进的听力损失，让人联想到DFNB76；在SYNE4基因敲除小鼠（SYNE4 /）中，毛细胞正常发展，但外毛细胞（OHC）核逐渐失去其基础位置，导致随后的OHC变性（Horn等，2013）。在动物模型中的初步结果确定腺相关病毒（AAV）是聋哑基因治疗的有前途的候选者（Landegger等，2017; Akil等，2019; Isgrig et al，2019; Isgrig et al，2019; Nist-Lund等，2019）。AAV似乎很少引起免疫反应，重组AAVs以非常低的速率整合到宿主中，从而降低了遗传毒性的风险（Nakai等，2001）。天然AAV血清型的初始特征表明内耳细胞类型的转移率相对较低，尤其是OHC（Kilpatrick等，2011）。然而，最近开发的合成AAV Capsids似乎已经克服了这一障碍。已显示AAV9-PHP.B在小鼠和非人类灵长类动物中以高速率转导内毛细胞和外毛细胞（Gyorgy等，2019; Ivanchenko等，2020; Lee等，2020）。在这项研究中，我们将SYNE4 /小鼠用作DFNB76隐性耳聋的模型，以开发基于AAV9-PHP.B的这种形式的人类耳聋的基因治疗作为向量。为转导OHC的形态恢复加上形态恢复，我们观察到了增强的OHC存活，改善了听觉的脑干反应（ABR）以及恢复的失真产物耳声发射（DPOAE）。此外，我们证明了内耳的功能恢复足以驱动