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NAFLD的肝外结局：心血管疾病
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与 HCV 感染相关的肝外疾病
关于 HCV 相关肝外表现的大部分文献都是观察性研究，这些研究显示了特定肝外疾病与 HCV 抗体的存在和/或 HCV RNA 的检测之间的关联。大多数此类研究都容易出现选择偏差。少数研究使用了大型数据集，例如退伍军人管理局的医疗数据库，这些研究在所讨论的肝外疾病易于定义且数据易于获取时最有用（例如，通过肌酐水平或肾小球滤过率 [GFR] 确定的肾脏疾病）。[11,12,13]对于需要临床诊断的肝外疾病，例如扁平苔藓，使用较大的数据集来识别具体疾病要困难得多。[14,15]因此，在估计这些肝外疾病的患病率和考虑筛查必要性时，务必牢记数据的原始来源和类型。
与 HCV 感染相关的肝外疾病
关于 HCV 相关肝外表现的大部分文献都是观察性研究，这些研究显示了特定肝外疾病与 HCV 抗体的存在和/或 HCV RNA 的检测之间的关联。大多数此类研究都容易出现选择偏差。少数研究使用了大型数据集，例如退伍军人管理局的医疗数据库，当所讨论的肝外疾病易于定义且数据易于获取时，这些研究最有用（例如，通过肌酐水平或肾小球滤过率 [GFR] 确定的肾脏疾病）。[11,12,13]对于需要临床诊断的肝外疾病，例如扁平苔藓，使用较大的数据集时识别具体疾病要困难得多。[14,15]因此，在估计这些肝外疾病的患病率和考虑筛查必要性时，务必牢记数据的原始来源和类型。
罕见的缺乏静脉导管的胎儿病例，肝外排水进入冠状窦
Divus venosus（DV）是一种胚胎血管，载有胎盘含氧血液到胎儿右心。它从脐静脉分支，横穿肝脏，然后排入下腔静脉（IVC）[1]。在胎儿循环中，氧气的血液从胎盘通过脐静脉流向DV [2]。DV含有平滑肌，弹性结缔组织和DV起源的括约肌，可作为胎儿电阻器，可抵抗胎盘血流。虽然尚不清楚缺乏静脉导管（ADV）的真实发生率，但它在大约0.6％的胎儿中被鉴定为胎儿超声心动图[3]。在ADV的情况下，脐静脉的插入可能被描述为肝内或肝外脑外[4]。在大多数患者中，脐静脉直接排入右心庭，但是，脐静脉可能
2024; 14(1): 1-16. doi: 10.7150/thno.89913 研究论文 含胆汁酸的脂质纳米粒子增强肝外 mRNA 递送
脂质纳米颗粒 (LNP) 已成为一种可行的、经过临床验证的 mRNA 治疗剂递送平台。LNP 已被用作 mRNA 递送系统，用于疫苗、基因治疗和癌症免疫治疗等应用。然而，LNP 通常由可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和脂质锚定聚乙二醇组成，通常会转运到肝脏，从而限制了该平台的治疗潜力。已经提出了几种方法来解决这种向性，例如合成后表面改性或添加合成阳离子脂质。方法：在这里，我们提出了一种实现 mRNA 肝外递送的策略，包括在 LNP 合成过程中加入胆汁酸（一种天然存在的胆固醇类似物）。我们通过以不同比例用胆汁酸（胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸或石胆酸）取代胆固醇，合成了一系列含胆汁酸的 C14-4 LNP。结果：含胆汁酸的 LNP（BA-LNP）能够减少体外向肝细胞的输送，并改善向多种其他细胞类型（包括 T 细胞、B 细胞和上皮细胞）的输送。我们随后对腹膜内或静脉注射的选定 LNP 候选物进行了体内筛选，确定了一种具有高度脾脏嗜性的 BA-LNP：CA-100，这是一种含有胆酸且不含胆固醇的四组分 LNP。这些筛选还确定了有望用于其他 mRNA 治疗应用（例如用于胃肠道或免疫细胞输送）的 BA-LNP 候选物。我们进一步发现，在使用不同的可电离脂质 C12-200 的 LNP 配方中用胆酸替代胆固醇也会将 mRNA 输送从肝脏转移到脾脏，这表明这种胆酸替代策略可能具有推广价值。结论：这些结果证明了四组分 BA-LNP 制剂 CA-100 用于肝外 mRNA 递送的潜力，可用于一系列治疗和疫苗应用。
通过靶向的脂质纳米颗粒在体内mRNA CAR T细胞工程，肝外向主义
在食品药物协会批准的六种疗法中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞具有重塑癌症免疫疗法。然而，这些疗法依赖于离体病毒转导来诱导T细胞中的永久性CAR表达，这有助于高生产成本和长期侧面影响。因此，这项工作旨在开发一个体内CAR T细胞工程平台，以使用mRNA诱导瞬时可调的汽车表达。特别是使用电离脂质纳米颗粒（LNP），因为这些平台在核酸递送方面已显示出临床成功。尽管LNP经常积聚在肝脏中，但此处使用的LNP平台可通过增强向脾脏的递送来实现肝外转染，并通过抗体偶联（AB-LNP）进一步修改以靶向Pan-T细胞标记。对这些AB-LNP的体内评估，即对有效的T细胞转染必需的靶向。使用这些AB-LNP用于递送CAR mRNA，抗体和剂量依赖性的CAR表达和细胞因子释放，而B细胞的耗竭最高为90％。总的来说，这项工作将抗LNP的抗体与肝外向主义相结合，评估Pan-T细胞标记物，并开发能够在体内产生功能性CAR T细胞的AB-LNP。