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cabozantinib用于HCC治疗，从临床回到实验模型
肝细胞癌（HCC）是全球与癌症相关死亡率的第四个主要原因。早期HCC患者可以通过手术切除或肝移植成功治疗。然而，HCC通常的晚期诊断可以排除治疗性治疗，而全身疗法是无法手术患者的唯一可行选择。Sorafenib是一种口服的多次次激酶抑制剂，是一种全身疗法，旨在治疗患有高级HCC但有限的好处的患者。因此，已经开发出了新药来克服索拉非尼的抵抗并改善患者的预后。一种新的有前途的策略是使用C-MET抑制剂，例如Cabozantinib，因为C-MET的激活发生在多达40％的HCC患者中。尤其是，Cabozantinib与检查点抑制剂Atezolizumab结合使用，目前正在接受HCC的第三阶段临床试验，结果急切地期待。在此，我们总结并审查了批准治疗晚期HCC的药物，主要关注Cabozantinib的临床和临床前效率评估。此外，我们还报告了有关HCC的基于Cabozantinib的组合疗法，Cabozantinib治疗的当前障碍以及基于Cabozantinib的HCC治疗的未来方向的可用临床前数据。
ORIGINALRESEARCH 中国肝病新药临床试验分析
背景：肝病是全球重大公共卫生问题，新型治疗药物的研发是重要的研究重点。但目前尚未见对我国肝病药物研发现状及临床试验新药开发与评价的实际情况进行综述。方法：通过“药品临床试验登记与信息公开平台”获取2020年12月31日前所有肝病临床试验信息。结果：上述平台共公布肝病相关药物临床试验751项，包括化学药574项、生物制品128项、中药/天然药物49项。年度登记数量逐年增加。这些临床试验的主要适应症为病毒性肝炎、肝脏恶性肿瘤、肝脓肿、肝移植、先天性肝脏代谢病和其他肝炎相关疾病。乙肝、丙肝和肝癌占临床试验总数的72.4%，且大部分涉及仿制药研究。目前有103个创新药物处于临床试验阶段，主要针对乙肝、丙肝和肝细胞癌。结论：我国临床试验需要加强宏观控制，需要针对重点肝病寻找新的治疗靶点和开发创新药物，以及预防丙肝疫苗，以及肝癌的靶向治疗、中药/天然药物和免疫治疗。关键词：临床试验，肝脏疾病，乙肝，丙肝，肝癌
体内导致兔VX2模型
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，并且是全球癌症的主要死亡原因，每年有900,000个新诊断，几乎死亡的死亡人数几乎相当多（1,2）。局部消融是对早期至中级患者的一线治疗，小肿瘤直径（<3 cm）不适合手术切除或原位肝移植。高温消融，在较小程度上，化学消融（主要使用乙醇）是2种经常使用的局部治疗方法。无论采用哪种技术方法，当地消融中都有一些挑战。肿瘤描绘和治疗缘的鉴定可能很困难，因为成像可能不足以检测到凝结组织附近的可行肿瘤。将治疗递送到主要血管附近的肿瘤受到散热器效应，这会导致由于灌注介导的组织冷却而导致热量损失。完整消融是这种疗法的重大挑战，多达90％的病例导致治疗失败（3,4）。化学消融是一种历史悠久的技术，用于治疗含直径<2 cm的结节型HCC，但通常会导致较大病变不完全消融（5,6）。化学消融的主要挑战是，注射液的分布难以控制，评估异源性肿瘤内的递送覆盖范围是一项挑战（7,8）。
eIF4A1 是人类肝细胞癌的预后标志物和可操作靶点
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是一种原发性肝脏肿瘤，死亡率高，全球发病率不断上升。虽然肿瘤切除或肝移植在疾病早期有效，但晚期 HCC 的治疗选择仍然有限，且益处是暂时的。因此，迫切需要新的治疗靶点和更有效的治疗方法来对抗这种致命的癌症。在这里，我们研究了真核起始因子 4A1 (eIF4A1) 在这种肿瘤类型中的致病和治疗作用。我们观察到与非肿瘤周围肝组织相比，HCC 病变中 eIF4A1 持续上调。此外，eIF4A1 水平与 HCC 患者的预后呈负相关。在 HCC 系中，暴露于各种 eIF4A 抑制剂会引发增殖显著下降和细胞凋亡增强，同时抑制几种致癌途径。值得注意的是，eIF4A1 抑制剂在纳摩尔浓度下即可达到抗生长效果，同时使用泛 mTOR 抑制剂 Rapalink-1 可进一步增强抗生长效果。总之，我们的研究结果强调了 eIF4A1 在 HCC 中的致病相关性，并建议进一步评估基于 eIF4A 和 mTOR 抑制剂的药物组合在治疗这种侵袭性肿瘤方面的潜在用途。
利用 miRNA 预防和治疗肝细胞癌
摘要 肝细胞癌 (HCC) 是癌症导致死亡的第二大原因。肝移植、肝切除术、化疗和放疗是治疗 HCC 的主要方法。然而，这些方法无法限制 HCC 细胞的生长、存活和转移。多种信号通路控制着 HCC 的传播、转移和复发。最近的研究已经建立了使用 miRNA 技术预防和治疗 HCC 的新方法。microRNA 是一类平均有 22 个核苷酸的非编码 RNA，在控制各种生物过程中的基因表达方面发挥着关键作用。miRNA 可以诱导或抑制 HCC 增殖、迁移、转移和肿瘤发生。分子药物的抗癌作用可以直接在动物模型中评估，也可以通过注射用抗癌药物治疗的 HCC 细胞系间接评估。用 miRNA 靶向癌症特异性信号通路可以成为治疗 HCC 的新策略。这项研究提供了在体外和体内模型中使用 miRNA 控制肝细胞癌的最新发现。关键词：癌症、肝细胞癌、miRNA、信号通路引用本文为：Farzaneh Z、Farzaneh M。使用 miRNA 预防和治疗肝细胞癌。Arch Iran Med。2022；25(2)：133-138。doi：10.34172/aim.2022.23
新闻稿-iECURE_UK-CTA_v7_FINAL.pdf
费城——2024 年 3 月 6 日——iECURE, Inc. 是一家基因编辑公司，专注于开发与突变无关的体内基因插入或敲入编辑疗法，用于治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病，该公司今天宣布，英国药品和保健产品管理局 (MHRA) 批准该公司的临床试验授权申请 (CTA)，将 OTC-HOPE 研究扩展到英国。OTC-HOPE 研究正在研究 ECUR-506，这是一种基于基因编辑的试验性疗法，用于治疗婴儿的鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症。MHRA 批准的 CTA 是此前澳大利亚治疗用品管理局 (TGA) 批准开始 OTC-HOPE 研究的结果。 “ECUR-506 是有史以来第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入项目，随着我们继续推进 ECUR-506 首次人体给药，MHRA 和 TGA 对该项目充满信心，我们对此充满信心，”iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示。“在整个 2024 年，我们将继续与其他监管机构保持密切联系，寻求将 OTC-HOPE 研究扩展到更多地区。我们正在确保试验点准备好招募患者，并预计在未来几个月内启动试验点。” OTC-HOPE 研究是一项 1/2 期首次人体研究，研究对象为经基因证实患有新生儿发病 OTC 缺陷的新生男性。该研究主要旨在评估单剂量静脉注射 ECUR-506 后最多两个剂量水平的安全性和耐受性。次要目标是评估 ECUR-506 的药代动力学和疗效。此外，探索性终点将评估疾病特异性生物标志物、发育里程碑和生活质量。iECURE 首席医疗官 Gabriel M. Cohn 医学博士表示：“OTC 缺乏症是一种严重的遗传性代谢紊乱，在大多数严重情况下，需要肝移植。ECUR-506 如果获得批准，将作为一种替代治疗方法为受这种危及生命的疾病困扰的家庭带来希望。通过基因编辑，我们相信 ECUR-506 可以使这些儿童持久产生功能性 OTC 酶，从而提供持久的临床益处，并消除肝移植的需要和防止器官排斥所需的终生免疫抑制治疗。”关于 ECUR-506 iECURE 对其初始项目（包括 OTC 缺乏症）的基因编辑方法依赖于两种腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送，每种衣壳都携带不同的有效载荷。 ECUR-506 包含两个载体，一个是 ARCUS® 核酸酶载体，用于靶向已鉴定的 PCSK9 基因位点的基因编辑，另一个是供体载体，用于插入所需的功能性 OTC 基因。iECURE 已从 Precision BioSciences 获得 ECUR-506 的 ARCUS 核酸酶许可。1 PCSK9 位点的切口可作为 OTC 基因的插入位点，为健康基因的永久表达提供潜在途径。 ECUR-506 正在 OTC-HOPE 研究中进行研究，这是第一个基于临床巨核酸酶的体内基因插入计划。关于 OTC-HOPE 研究
生物医学，专利路径和前景分析中的反应式纳米材料
肝细胞癌（HCC）是全球与癌症相关死亡的第三大主要原因，到2040年，全球死亡人数和诊断的数量预计将增加55％以上（Marrero等人，2018年； Rumgay等人，2022年）。目前，主要治疗方法是肝切除和肝移植。然而，治疗后复发率保持较高，肝切除和肝移植后5年复发率分别为70％和35％（Xu等，2019）。近年来，对微血管侵袭（MVI）在HCC中的作用引起了显着关注。MVI定义为侵袭肿瘤细胞进入血管内皮细胞之间的空间，包括门静脉，肝动脉和淋巴管，是术后复发和HCC患者预后不良的独立危险因素（Gouw等人，2011年）。值得注意的是，对于直径小于5 cm的孤立小型HCC病变的患者，MVI的存在显着降低了无复发的生存率（RFS）和整体存活率（OS）（Sheng等，2020; Hong et al。，2021; Xiong et al。因此，迫切需要具有预后和治疗意义的更多特异性分子生物标志物。近年来单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）技术的快速发展彻底改变了对各种病理组织中细胞异质性的理解（Ramachandran等，2019; Kuppe等，2021）。SCRNA-SEQ导致肝癌研究中的显着发现。每个亚群在肝癌微环境中起着独特的作用。研究表明，肝癌中与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）与患者的预后差密切相关，并且它们在TAM的炎症反应中鉴定了关键基因，例如SLC40A1和GPNMB（Ma等，2019; Zhang等，2019）。此外，SCRNA-SEQ已用于绘制包括T细胞和树突状细胞在内的肝癌组织中的各种免疫细胞亚群。例如，LAMP3阳性树突状细胞介导免疫抑制，而TREM2-阳性TAM抑制了CD8 + T细胞的内化为肿瘤组织（Zhang等，2019; Zheng等，2017; Tan等，2023）。尽管发现了这些发现，但缺乏对肝细胞癌中恶性细胞的表达情况的全面理解，尤其是在MVI的进展过程中，缺乏，并且它们在肿瘤中的特定作用尚不清楚。本研究研究了肝细胞癌中恶性细胞的表达纤维，系统地分类了这些细胞，并详细介绍了与MVI相关的细胞异质性以及特异性恶性亚群的分子生物学特征。一种机器学习方法用于基于恶性细胞的签名基因构建预后模型，该模型不仅增强了签名基因的预后效用，而且还鉴定了先前未报告的分子，即Marcksl1。进一步的研究表明，MARCKSL1可以通过与PTN信号网络的相互作用来促进MVI的发展。目前的发现表明，Marcksl1是肝细胞癌和MVI进展的潜在治疗靶标，对于改善治疗策略和临床结果至关重要，尤其是对于MVI患者。
PDF - 中华癌症研究杂志
尽管过去十年生存率显著提高，但癌症仍然是全球面临的重大公共卫生挑战。虽然肝癌的发病率正在下降，但相关死亡率仍然很高。预计到 2024 年，肝脏和肝内胆管癌将成为美国男性第五大癌症死亡原因和女性第七大癌症死亡原因 (1)。治疗肝细胞癌 (HCC) 的方法已从单纯依赖手术转变为综合、多学科策略，结合了最先进的手术技术、生物创新和大数据分析能力。然而，HCC 患者的预后仍然不太理想。迄今为止，包括肝切除术和肝移植在内的手术方法是 HCC 最确定的治愈选择 (2)。然而，外科手术领域充满挑战，包括一些患者不适合切除、术后恢复问题和高复发率 ( 3 )。靶向治疗和免疫治疗的引入为那些被诊断患有 HCC 的人带来了新的希望。2022 年，阿替利珠单抗-贝伐单抗组合被推荐作为 HCC 的一线全身治疗 ( 4 )，而派姆单抗以及纳武单抗和伊匹单抗的组合被批准作为一线 TKI 后病情进展患者的二线治疗 ( 5 )。大量临床试验正在积极研究免疫疗法和靶向疗法。然而，目前尚无任何辅助疗法能够显著改善早期 HCC 患者手术切除后的总体生存率 (OS) ( 6 )。
Kamata S等2023.pdf
摘要：非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者人数正在增加全球，并且对治疗导致的医疗和经济负担的增加引起了严重的关注。纳什（Nash）向更严重的疾病（例如肝硬化和肝细胞癌）的进展需要肝移植以避免死亡。因此，尽管目前尚无治疗药物，但在NASH阶段需要进行治疗干预。已经开发了几种通过调节不同信号级联反应的抗Nash候选药物，并包括一系列靶向过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型（PPARα /Δ /δ /γ）的药物，这些药物被认为是有吸引力的，因为它们可以调节这两种系统性Lipid代理和在菌群中。已经开发了多个PPAR双/泛锅激动剂，但在NAFLD/NASH的临床试验中仅评估了其中一些。在此，我们回顾了当前的临床试验状况和PPAR靶向药物的未来前景，用于治疗NAFLD/NASH。此外，我们总结了几种候选PPAR双重/PAN激动剂的结合模式和效力/效率的最新发现，以估计其针对NASH的治疗潜力。考虑到由于其严重的副作用，我们还提出了对已经批准的，安全提供的PPAR靶向NAFLD/NASH的药物的重新定位，因此由于其严重的副作用而被放弃了。
NASH/NAFLD的目标疗法
nafld（非酒精性脂肪肝病）是由肝脂肪变性（HS）提出定义的代谢疾病，没有其他导致肝脂肪积累的原因（过量的酒精摄入，药物或遗传疾病）。通过成像或组织学来定义HS至少存在至少5％的肝脏脂肪效果。单独的HS表征了非酒精性脂肪肝（NaFL），而非酒精性肝脂肪变性（NASH）和NASH-CIRRHOSIS分别定义为与肝细胞损伤（气球）相关的HS，分别为有或没有cir虫的HS（请参见图1）[1] [1] [1]。nafld是可以通过非侵入性工具诊断的疾病，而肝活检则需要将NASH与NAFL区分开。在全球范围内，NAFLD的患病率估计约为25％至30％，尤其是在中东和南美。NAFLD与相关的合并症严格相关，包括肥胖，血脂异常，高甘油三酸酯血症，高血压，2型糖尿病和代谢综合征。nash被预测为肝移植（LT）的未来领先迹象[2]。肥胖症是与NAFLD相关的常见状况，其患病率正在增加，约有28.6％的美国人口（9000万肥胖症，人口为3.15亿）。近几十年来，女性（38.3％）的发病率也在增加（34.3％）。担心是肥胖儿童的不断成长，这可能代表越来越多的年轻人受NAFLD/NASH影响的未来人群[3]。使用基于当前发病率的模型，据估计，到2030年，几乎40％的人口将超重，20％