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N-Degron途径的二肽基肽酶和E3连接酶配合以调节蛋白质稳定性
n-脱绿素是位于蛋白质N末端的短序列，可介导E3连接酶（E3S）与底物的相互作用以促进其蛋白水解。可以很好地确定，可以在蛋白酶裂解后暴露于n-脱绿素，以允许E3识别。但是，我们关于蛋白质和E3如何在蛋白质质量控制机制中合作的知识仍然很少。使用系统的方法监测N末端组文库的蛋白质稳定性，我们发现第三n末端位置（以下简称“ P+3”）的脯氨酸残基会促进不稳定性。遗传扰动鉴定出二肽基肽酶DPP8和DPP9以及N-Degron途径的主要E3S，UBR蛋白，是P+3轴承底物的调节剂。有趣的是，P+3 UBR底物对分泌蛋白显着富集。我们发现，分泌蛋白依赖于信号肽（SP）的靶向蛋白包含其SP中的“内置” N-Degron。此Degron在易位失败到指定的隔室后被DPP8/9暴露，从而使UBR可以清除错误定位的蛋白质。
细菌膜脂蛋白肽酶的环状肽抑制剂的计算设计
摘要：对抗多药革兰氏阴性细菌的新抗生素仍然存在至关重要的需求，这是一种继续影响死亡率的主要全球威胁。脂蛋白信号肽酶II是革兰氏阴性细菌的脂蛋白生物合成途径中必不可少的酶，使其成为发现抗菌药物发现的有吸引力的靶标。尽管已经鉴定出了LSPA的天然抑制剂，例如环状双肽球霉素，稳定性和生产困难限制了它们在临床环境中的使用。我们利用计算设计生成球霉素的稳定的新循环肽类似物。只需要合成和测试12种肽，以产生有效的抑制剂，避免准备大型图书馆和筛选运动。在针对Eskape-E病原体的微稀释测定中，最有效的类似物比球霉素表现出比球霉素相比或更好的抗菌活性。这项工作将计算设计作为对抗抗生素耐药性的一般策略。
通过400,000种药物样化合物的高通量筛选发现了胰岛素调节的氨基肽酶的新抑制剂
1北京实验室，生命实验室科学，乌普萨拉大学生物医学中心药物学系，P.O。Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； jgbeveridge@gmail.com（J.B。）; mats.larhed@ilk.uu.se（M.L。） 2荷兰的Kloosterstraat 9，5349 Ab Oss的Pivot Park筛选中心； saman.honarnejad@ppscreeningcentre.com（S.H. ）; maiky103@hotmail.com（m.b。） 3 Bioascent Discovery Ltd.，Bo'ness Road，Newhouse，Motherwell ML1 5UH，英国； gbaillie@bioascent.com（g.l.b。 ）; smcelroy@bioascent.com（s.p.m. ）; pjones@bioascent.com（P.S.J. ）; Amorrison@bioascent.com（A.M.）4北京实验室，北美大学的生物科学和成瘾研究系，Uppsala University，P.O。 Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：johan.gising@angstrom.uu.se;电话。 ： +46-70-2868001Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； jgbeveridge@gmail.com（J.B。）; mats.larhed@ilk.uu.se（M.L。）2荷兰的Kloosterstraat 9，5349 Ab Oss的Pivot Park筛选中心； saman.honarnejad@ppscreeningcentre.com（S.H.）; maiky103@hotmail.com（m.b。）3 Bioascent Discovery Ltd.，Bo'ness Road，Newhouse，Motherwell ML1 5UH，英国； gbaillie@bioascent.com（g.l.b。）; smcelroy@bioascent.com（s.p.m.）; pjones@bioascent.com（P.S.J.）; Amorrison@bioascent.com（A.M.）4北京实验室，北美大学的生物科学和成瘾研究系，Uppsala University，P.O。Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：johan.gising@angstrom.uu.se;电话。 ： +46-70-2868001Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：johan.gising@angstrom.uu.se;电话。： +46-70-2868001
serpin肽酶抑制剂，进化枝E，生理学和病理学成员2：最新进步
丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPINS）是最多，广泛的多功能蛋白酶抑制剂超家族，并由所有真核生物表达。serpin E2（丝氨酸肽酶抑制剂，成员2），丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员是一种有效的内源性凝血酶抑制剂，主要在细胞外基质和血浆中发现，并且在许多细胞类型中以许多器官和分泌表示。SERPIN E2的多种功能主要是通过调节尿激酶型纤溶酶原激活剂（UPA，也称为PLAU），组织型纤溶酶原激活剂（TPA，也称为PLAT），以及基质金属蛋白酶活性，并包括止血，细胞粘附，促销和促销。从参与众多生理和病理过程中，Serpin E2的重要性是明显的。在这篇综述中，我们总结了Serpin E2基因和蛋白质的结构特征及其作用生理和疾病。
![抑制胰岛素调节的氨基肽酶通过咪唑[1,5-]吡啶 - 结合和评估](/simg/2/23379b05d77c9f9b90c7962556f677d8ba756704.webp)
抑制胰岛素调节的氨基肽酶通过咪唑[1,5-]吡啶 - 结合和评估
1，Uppsala大学，BMC，P.O。 Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； karin.engen@gmail.com（K.E。 ）; ulrika.rosenstrom@ilk.uu.se（U.R.） 2瑞典化学生物学联盟（CBCS），生命实验室科学，医学生物化学和生物物理学系，化学生物学和基因组工程科，Karolinska Institutet，Tomtebodavägen23A，SE-171 65 SOLNA，SE-171 65 SOL，瑞典； thomas.lundback@astrazeneca.com（T.L. ）; Annika.jensen@scilifelab.se（A.J.-J。） 3机械和结构生物学，发现科学，R＆D，阿斯利康，SE-43183Mölndal，瑞典4北京大学，北京大学，北京大学，生命实验室科学，乌普萨拉大学药物学系，乌普萨拉大学，BMC，P.O。 Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； anubha.yadav@ilk.uu.se（A.Y。 ）; sharathna.puthiyaparambath@ilk.uu.se（S.P. ）; johan.gising@ilk.uu.se（J.G。） 5北京实验室，药物生物科学系，神经药理学与成瘾研究，Uppsala University，BMC，P.O。 Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。 ： +46-70-49353831，Uppsala大学，BMC，P.O。Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； karin.engen@gmail.com（K.E。 ）; ulrika.rosenstrom@ilk.uu.se（U.R.） 2瑞典化学生物学联盟（CBCS），生命实验室科学，医学生物化学和生物物理学系，化学生物学和基因组工程科，Karolinska Institutet，Tomtebodavägen23A，SE-171 65 SOLNA，SE-171 65 SOL，瑞典； thomas.lundback@astrazeneca.com（T.L. ）; Annika.jensen@scilifelab.se（A.J.-J。） 3机械和结构生物学，发现科学，R＆D，阿斯利康，SE-43183Mölndal，瑞典4北京大学，北京大学，北京大学，生命实验室科学，乌普萨拉大学药物学系，乌普萨拉大学，BMC，P.O。 Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； anubha.yadav@ilk.uu.se（A.Y。 ）; sharathna.puthiyaparambath@ilk.uu.se（S.P. ）; johan.gising@ilk.uu.se（J.G。） 5北京实验室，药物生物科学系，神经药理学与成瘾研究，Uppsala University，BMC，P.O。 Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。 ： +46-70-4935383Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； karin.engen@gmail.com（K.E。）; ulrika.rosenstrom@ilk.uu.se（U.R.）2瑞典化学生物学联盟（CBCS），生命实验室科学，医学生物化学和生物物理学系，化学生物学和基因组工程科，Karolinska Institutet，Tomtebodavägen23A，SE-171 65 SOLNA，SE-171 65 SOL，瑞典； thomas.lundback@astrazeneca.com（T.L.）; Annika.jensen@scilifelab.se（A.J.-J。）3机械和结构生物学，发现科学，R＆D，阿斯利康，SE-43183Mölndal，瑞典4北京大学，北京大学，北京大学，生命实验室科学，乌普萨拉大学药物学系，乌普萨拉大学，BMC，P.O。Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； anubha.yadav@ilk.uu.se（A.Y。 ）; sharathna.puthiyaparambath@ilk.uu.se（S.P. ）; johan.gising@ilk.uu.se（J.G。） 5北京实验室，药物生物科学系，神经药理学与成瘾研究，Uppsala University，BMC，P.O。 Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。 ： +46-70-4935383Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； anubha.yadav@ilk.uu.se（A.Y。）; sharathna.puthiyaparambath@ilk.uu.se（S.P.）; johan.gising@ilk.uu.se（J.G。）5北京实验室，药物生物科学系，神经药理学与成瘾研究，Uppsala University，BMC，P.O。Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。 ： +46-70-4935383Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。： +46-70-4935383
二肽基肽酶4抑制剂对阿尔茨海默氏病的神经保护作用：叙事评论
脑和淀粉样蛋白发生的胰岛素抵抗是与糖尿病相关的认知下降和阿尔茨海默氏病（AD）发育的主要病理特征。越来越多的证据表明，在糖尿病患者中维持葡萄糖对防止AD发育是有益的。二肽基肽酶4抑制剂（DDP4IS）是一类新型葡萄糖降低药物，通过增加胰岛素排泄并降低胰甘蓝素水平，在最近的研究中显示了神经保护潜力。本评论巩固了早期和新研究的现有证据，这些研究调查了DPP4I使用，AD和其他认知结果之间的关联。超出DPP4I的有益于减轻胰岛素抵抗和降解葡萄糖的降低，对潜在的DPP4I药物的潜在神经保护的基本机制被分类为以下各节：（Ferrari等人，Physiol et al。，Physiol et al。 β-淀粉样斑块的形成，并减少神经斑纹的形成； DPP4I增加了神经保护性DPP4底物的生物活性，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1），依赖性葡萄糖胰岛素肽（GIP）和基质衍生的因子-1α（SDF-1α）等; DPP4I对神经元细胞和脑内结构的多效作用，包括抗炎性，抗氧化和抗凋亡。我们进一步重新审视了最近发表的流行病学研究，这些研究提供了支持性数据以补充临床前证据。证据有助于告知未来临床研究和指导基于证据的临床实践的理由。鉴于缺乏完整的随机试验，旨在评估DPP4I在防止AD开发和进展方面的影响，因此预计该综述将提供对DPP4抑制作用的有用见解，作为预防AD预防和治疗的潜在治疗靶标。
通过使用排序酶和D-氨基肽酶
摘要：蛋白质的定量和选择性标记广泛用于学术和工业劳动力中，以及使用转肽酶（例如排序酶）对蛋白质进行催化标记，已被证明是这种选择性修饰的流行策略。对这类酶的一个主要挑战是，大多数程序需要过量的标记试剂或激活的底物，而不是简单的商业化肽。我们报告了使用耦合酶策略的使用，该酶策略可以使用未激活的标记肽对蛋白质进行定量N-和C末端标记。与转肽酶结合使用氨基肽酶的使用可以使肽副产物的序列 - 特异性降解，从而将平衡转移到有利于产物形成，从而极大地提高了反应效率。随后对反应的优化允许使用肽标记与蛋白质和蛋白质和C末端标记的N末端标记，只有一小段过量。最大程度地减少定量标记所需的底物量具有改善工业过程并促进转肽作为蛋白质标记方法的使用。
二肽基肽酶4抑制剂和2型糖尿病患者的皮肤癌风险：英国基于人群的同类研究
摘要简介二肽基肽酶4（DPP-4）酶显着影响皮肤中的致癌途径。本研究的目的是确定与磺酰氟烷相比，DPP-4抑制剂是否与黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的发生率有关。使用英国临床实践研究数据链接的研究设计和方法，我们为从2007年到2019年的每个皮肤癌结果组装了两个新用户的主动比较人群。对于黑色素瘤，该队列包括96 739 DPP-4抑制剂使用者和209 341个磺酰尿素使用者，以及96 411 DPP-4抑制剂使用者和208 626个非黑色素瘤皮肤癌的磺酰脲使用者。倾向得分精细分层加权的COX比例危害模型用于估计具有95％置信区间的危害比（HRS）（黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的CIS）。总体而言，与磺酰氟烷相比，DPP-4抑制剂与黑色素瘤的风险降低了23％（分别为49.7 vs 65.3人，分别为每100000人； HR 0.77，95％CI 0.61至0.96）。随着累积使用持续时间的增加，HR逐渐降低（0 - 2年HR 1.14，95％CI 0.84至1.54; 2.1 - 5年HR 0.44，95％CI 0.29至0.66;> 5年HR 0.33，95％CI 0.14至0.14至0.74）。相比之下，与磺酰氟菌相比（分别为448.1 vs 426.1每100000人年； HR 1.06，95％CI 0.98至1.15）相比，这些药物与非黑色素瘤皮肤癌的发生无关。在这项基于人群的大型队列研究中得出的结论是DPP-4的抑制剂与磺氟脲相比，与黑色素瘤的风险降低有关，但非黑色素瘤皮肤癌的风险降低了。
靶标，双氨基肽酶抑制作用提供交叉1
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年10月2日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.10.01.560396 doi：biorxiv preprint
胰腺癌的风险和2型糖尿病患者的二肽基肽酶4抑制剂的使用：一种倾向得分匹配分析
背景：在长期治疗过程中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的影响尚不清楚，并且对DPP-4抑制剂在胰腺中的癌作用中的作用提高了。早期对胰腺adverse事件的研究报告了结果相互矛盾。方法：本研究分析了2009年1月至2012年12月的韩国国家健康保险服务数据。患有2型糖尿病并服用两种或多种口服葡萄糖药物（GLD）的患者。使用倾向分数匹配的患者（n = 51,482）或其他GLD（n = 51,482）或其他GLD（n = 51,482）的患者使用倾向分数匹配以1：1的比率进行匹配。使用Kaplan-Meier曲线和COX比例危害回归分析计算胰腺癌的风险。结果：在7.95年的中位随访期间，确定了1,051例新的胰腺癌病例。与其他GLD组相比，DPP-4使用的调整后危害比（HR）为0.99（95％置信区间[CI]，0.88至1.12）。在住院期间被诊断为胰腺癌病例的分析中，与服用其他GLD的患者相比，使用DPP-4抑制剂的HR调整后的HR为1.00（95％CI，0.86至1.17）。使用另一个GLD组作为参考组，随着DPP-4抑制剂的暴露率增加，胰腺癌风险升高没有观察到趋势。结论：在这项基于人群的队列研究中，在相对长期的随访过程中，DPP-4抑制剂的使用与胰腺癌风险升高没有显着关联。