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去甲肾上腺素治疗在阿尔茨海默氏病中的认知和神经精神上的影响：系统评价和荟萃分析
基因座 - 甲肾上腺素能系统的抽象背景功能障碍发生在阿尔茨海默氏病，在某些患者中导致认知和神经精神症状。该系统提供了潜在的治疗靶标，尽管甲肾上腺素能治疗目前尚未在临床实践中使用。目的是评估主要具有去甲肾上腺素作用在改善阿尔茨海默氏病认知和神经精神症状方面的药物的功效。方法从1980年到2021年12月，搜索了GoV数据库。我们使用随机效应荟萃分析生成了汇总估计。结果我们包括了19项随机对照试验（1811名患者），其中6例被判断为“良好”质量，7种为“公平”和6个“贫穷”。对其中10项研究（1300名患者）的荟萃分析表明，甲肾上腺素药物对全球认知的显着较小的积极作用，使用微型精神状态检查或阿尔茨海默氏病评估量表测量 - 认知分量表 - 标准化的平均差异（SMD）：0.14，95％CI：0.14，95％CI：0.03至0.25至0.25，p = 0.05 = 0.05; I）对注意力的度量没有显着影响（SMD：0.01，95％CI：-0.17至0.19，p = 0.91; i 2 = 0）。冷漠的荟萃分析包括八项试验（425例），并检测到去甲肾上腺素能药物的阳性作用（SMD：0.45，95％CI：0.16至0.73，p = 0.002; i 2 = 58％）。在删除异常值以解释整个研究中的异质性后，这种积极效果仍然存在。但是，在设计未来的临床试验之前，应考虑几个因素。讨论重新利用已建立的去甲肾上腺素药物最有可能在阿尔茨海默氏病以进行一般认知和冷漠的情况下提供有效的治疗方法。这些包括靶向适当的患者亚组，并了解单个药物的剂量影响及其与其他治疗的相互作用，以最大程度地降低风险并最大程度地提高治疗作用。Prospero注册号CRD42021277500。
蓝斑去甲肾上腺素能神经元与前额叶皮质和海马亚慢节律锁相，与行为事件同步
蓝斑 (LC) 是去甲肾上腺素能投射到前脑的主要来源，在前额叶皮层中，它与决策和执行功能有关。睡眠期间，LC 神经元与皮层慢波振荡相位锁定。尽管人们对这种慢节奏感兴趣，但由于它们与行为的时间尺度相对应，因此在清醒状态下很少报告这种慢节奏。因此，我们研究了在执行注意力转移任务的清醒大鼠中，LC 神经元与超慢节奏的同步性。前额叶皮层和海马中的局部场电位 (LFP) 振荡周期约为 0.4 Hz，与关键迷宫位置的任务事件相位锁定。事实上，超慢节奏的连续周期显示出不同的波长，因此这些不是周期性振荡。同时记录的前额叶皮层和海马中的超慢节奏也显示出不同的周期持续时间。这里记录的大多数 LC 神经元（包括光遗传学识别的去甲肾上腺素能神经元）都与这些超慢节律相位锁定，LFP 探针上记录的海马和前额叶单元也是如此。超慢振荡还对伽马振幅进行相位调制，将这些行为时间尺度上的节律与协调神经元同步的节律联系起来。LC 神经元与超慢节律协同释放的去甲肾上腺素将有助于同步或重置这些大脑网络，从而实现行为适应。
儿童和青少年的肾上腺皮质肿瘤
ESCP 指导文件的解释和使用责任完全由用户承担，用户对这些指导文件的使用以及基于这些指导文件的行动和（治疗）决定负全部责任，例如但不限于：检查和开出一定剂量、检查处方等。用户绝不应仅根据这些指导文件的内容做出决定，而应始终检查任何其他可用的相关医疗信息，并适当使用所有相关医疗信息。
通过同源性独立的靶向整合进行体内基因编辑以治疗肾上腺脑白质营养不良
肾上腺脑白质营养不良 (ALD) 是由 X 连锁 ABCD1 基因的各种致病突变引起的，这种突变会导致许多器官中极长链脂肪酸的代谢异常积累。然而，ALD 尚未实现治愈性治疗。为了治疗 ALD，我们在 ALD 患者来源的成纤维细胞中应用了两种不同的基因编辑策略，即碱基编辑和同源性独立的靶向整合 (HITI)。接下来，我们使用通过静脉注射递送的 AAV9 载体在 ALD 模型小鼠中进行了体内 HITI 介导的基因编辑。我们发现 HITI 治疗的小鼠的 ABCD1 mRNA 水平显著升高，而 ALD 的敏感诊断标志物 C24:0-LysoPC（溶血磷脂酰胆碱）和 C26:0-LysoPC 的血浆水平显著降低。这些结果表明，HITI 介导的突变基因拯救可能是人类 ALD 治疗的一种有前途的治疗策略。
对核糖核苷酸还原酶在肾上腺皮质癌治疗中的分子调控的新见解
1 苏黎世大学 (UZH) 苏黎世大学医院 (USZ) 内分泌学、糖尿病学和临床营养学系，瑞士苏黎世 CH-8091；Christina.Bothou@usz.ch (CB)；converse.ashish@gmail.com (AS)；Igor.Shapiro@usz.ch (IS) 2 苏黎世大学 (UZH) 个性化医疗、分子和转化生物医学博士项目能力中心，瑞士苏黎世 CH-8006 3 埃默里大学医学院儿科系，美国佐治亚州亚特兰大 30322；adrian.oo@emory.edu (AO)； baek.kim@emory.edu (BK) 4 亚特兰大儿童保健中心药物研发中心，美国佐治亚州亚特兰大 30322 5 塞梅维斯大学医学院内分泌学系、内科和肿瘤学系，匈牙利布达佩斯 H-1083；paul.perge@gmail.com (PP)；igaz.peter@med.semmelweis-univ.hu (PI) 6 MTA-SE 分子医学研究组，匈牙利布达佩斯 H-1083 7 维尔茨堡大学医院医学一系内分泌和糖尿病科，德国维尔茨堡 97080； CLRonchi@bham.ac.uk 8 伯明翰大学代谢与系统研究所，伯明翰 B15 2TT，英国 9 伯明翰健康合作伙伴内分泌、糖尿病和代谢中心，伯明翰 B15 2TT，英国 10 德累斯顿大学医院卡尔古斯塔夫卡鲁斯三号医疗诊所和综合诊所，01307 德累斯顿，德国 * 通信地址：Constanze.Hantel@usz.ch；电话：+41-43-253-3008 † 共同贡献第一作者。
高级肾上腺皮质癌：当前关于医疗的观点
肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见且具有侵略性的态度。对于I期和II期肿瘤，手术是一种治愈性的选择，但即使在这些情况下，复发也很频繁。 实用指南 - 主张米托烷与依托泊苷，dox- obicicin和顺铂作为转移性腺癌的一线治疗的组合。 但是，该方案具有有限的功效和高毒性。 使用免疫检查点内部（ICI）和多酪氨酸激酶抑制剂（MTKI）已修改了多个恶性肿瘤的方法。 对其在晚期肾上腺皮质carcinoma上的适用性的期望很高，但这些新疗法的作用仍然不清楚。 本文提供了最后几年的发现，这些发现针对这些新的治疗方法的结果，局限性和不利影响。 最近的试验和病例系列的结果将彭布罗珠单抗指向这些新疗法中最有前途的药物。 与与Mitotane的标准处理相比，最常用的ICI和最佳结果具有最佳相关影响的结果。 以后，与ICI或MTKI相关的特定分子生物标志物或免疫谱的鉴定将有助于选择这些疗法的候选物。 到目前为止，微卫星的不稳定性和与合成相关的种系突变被认为是良好反应的预测生物标志物。 相反，皮质醇分泌与更具侵略性的ACC肿瘤和对免疫疗法的反应不佳有关。对于I期和II期肿瘤，手术是一种治愈性的选择，但即使在这些情况下，复发也很频繁。实用指南 - 主张米托烷与依托泊苷，dox- obicicin和顺铂作为转移性腺癌的一线治疗的组合。但是，该方案具有有限的功效和高毒性。使用免疫检查点内部（ICI）和多酪氨酸激酶抑制剂（MTKI）已修改了多个恶性肿瘤的方法。对其在晚期肾上腺皮质carcinoma上的适用性的期望很高，但这些新疗法的作用仍然不清楚。本文提供了最后几年的发现，这些发现针对这些新的治疗方法的结果，局限性和不利影响。最近的试验和病例系列的结果将彭布罗珠单抗指向这些新疗法中最有前途的药物。与与Mitotane的标准处理相比，最常用的ICI和最佳结果具有最佳相关影响的结果。以后，与ICI或MTKI相关的特定分子生物标志物或免疫谱的鉴定将有助于选择这些疗法的候选物。到目前为止，微卫星的不稳定性和与合成相关的种系突变被认为是良好反应的预测生物标志物。相反，皮质醇分泌与更具侵略性的ACC肿瘤和对免疫疗法的反应不佳有关。
β2-肾上腺肾上腺受体信号传导通过上调MCL1
有积累的证据表明，由于社会心理压力引起的交感神经系统的连续激活会增加对治疗的抵抗力，并通过β2-肾上腺受体信号传导加速肿瘤的生长（ADRB2）。但是，效应机制似乎特定于肿瘤类型。在这里我们表明，肾上腺素对ADRB2的激活对固定应激的响应增加，延迟了前列腺癌细胞中细胞毒性药物诱导的MCL1凋亡调节剂（MCL1）蛋白表达的丧失。因此，增加了前列腺癌异种移植对细胞毒性疗法的耐药性。肾上腺素对MCL1蛋白的影响取决于蛋白激酶A（PKA）活性，但与雄激素受体表达无关。此外，血液肾上腺素水平升高与人类前列腺活检中MCL1蛋白的表达呈正相关。总而言之，我们证明了压力会触发
阿尔茨海默病：对去甲肾上腺素能参与的不断理解以及电疗法的光明前景
痴呆症是一种临床综合征，其特征是两个或多个认知领域缓慢衰退，包括但不限于语言、记忆、执行功能、个性或行为。1 阿尔茨海默病 (AD) 在痴呆症的临床表现中起着重要作用，占所有痴呆症诊断的 80%。2 据估计，仅在美国，2010 年 65 岁以上的人就有 470 万人患有 AD，预计到 2050 年，美国人将有 1380 万人患有 AD。3 2010 年，AD 还是美国第六大死亡原因，死于该疾病的人数超过 84,000 人，比前一年增加了 3.7%。4 AD 的总体经济负担也很重，每年造成 1000 亿美元的损失，在美国位居心脏病和癌症之后的第三大死亡原因。 5 全球影响更为严重，2012 年病例高达 2400 万。预计这一数字每 20 年翻一番，至少持续到 2040 年。6
肾上腺皮质癌的现状和未来靶向治疗
肾上腺皮质癌 (ACC) 是一种罕见的恶性肿瘤，预后较差。目前的治疗标准包括对局部可切除的疾病进行完全手术切除，对晚期 ACC 患者进行全身治疗，单独使用米托坦或与依托泊苷、阿霉素和顺铂联合使用。然而，全身治疗对 ACC 的疗效非常有限，毒性反应发生率很高。了解改变的分子通路对于确定目前尚不存在的有效治疗方案至关重要。在这篇综述中，我们讨论了 ACC 分子分析的最新进展，重点关注各种基因组和表观遗传失调导致的失调通路。我们讨论了分子改变的潜在转化治疗意义。此外，我们回顾并总结了最近的临床试验和正在进行的试验的结果。
免疫疗法在治疗肾上腺皮质癌的作用
摘要：肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的上皮肿瘤，对局部侵袭和远处转移的趋势很高，治疗方案有限。手术治疗是选择的方法。数十年来，药理学治疗的主要阶段一直是肾上腺素药物米托烷，结合化学疗法。免疫疗法是癌症治疗的最新革命，但是具有单个免疫检查点抑制剂的初步数据显示ACC患者的活性适中。免疫检查点抑制剂（例如抗细胞毒性-T-淋巴细胞相关 - 抗原4（抗CTLA-4），抗编程死亡-1（抗PD-1）和抗PD-LIGAND-1（PD-L1）抗体的抗神经活性，抗神经肿瘤活性。多次正在进行的临床试验目前正在评估免疫检查点抑制剂在ACC（pembrolizumab，pembrolizumab组合和透明剂，nivolumab，Nivolumab，Nivolumab组合，Nivolumab和ipilimumab）中的作用。对免疫疗法的主要耐药性继续抵消效率。因此，尝试结合治疗：抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体，抗PD-1抗体和糖皮质激素受体的拮抗剂。免疫检查点的抑制剂将使放射疗法激活的抗肿瘤免疫力受益。免疫疗法受到患者的耐受性；最常见的副作用是轻度的。免疫疗法最常见的不良反应是皮肤和胃肠道疾病。抗CTLA治疗期间最常见的内分泌病是垂体炎症和甲状腺疾病。