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通过中心基因网络分析和连接图谱预测肝内胆管癌新型候选药物
摘要：肝内胆管癌 (ICC) 是一种恶性肿瘤，需要有效的全身治疗。基于基因表达谱的分析可以有效筛选潜在候选药物，作为 ICC 患者的新疗法。从基因表达综合 (GEO) 和癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库下载了 ICC 和正常胆管上皮细胞的 RNA 表达谱。使用基因本体 (GO) 和京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 数据库完成差异表达基因 (DEG) 的功能注释和富集通路分析。通过 WGCN 分析 (WGCNA) 构建加权基因共表达网络 (WGCN)。分析了 DEG 和共表达基因模块中的关键基因以生成蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络。研究了筛选出的十大枢纽基因与ICC患者总生存期和无病生存期之间的关联。进行连接图（cMap）分析以利用枢纽基因识别ICC的潜在药物。从1287个GSE-DEG，8183个TCGA-DEG和1226个混合模块基因的重叠基因中共选出151个关键基因。分析蛋白质-蛋白质相互作用共发现10个感兴趣的枢纽基因（CTNNB1，SPP1，COL1A2，COL3A1，SMAD3，SRC，VCAN，PKLR，GART，MRPS5）。使用 cMap 筛选出对 ICC 具有潜在疗效的候选药物包括三种酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼、NVP-BHG712、替凡替尼）、两种大麻素受体激动剂（棕榈酰乙醇酰胺、花生四烯酸酰胺）、两种抗生素（莫西沙星、阿莫西林）、一种雌激素受体激动剂（左炔诺孕酮）、一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂（MK-2206）和其他小分子。通过网络和 PPI 分析，我们能够识别出治疗 ICC 的潜在药物。新基因表达谱的识别和相关药物筛选可能会加速识别治疗 ICC 的潜在新药物疗法。
使用胰腺实质的半定量MRI特征诊断出慢性胰腺炎：来自多机构的最小值研究的结果
慢性胰腺炎（CP）是一种多因素，肌炎性综合征，导致慢性疼痛，外分泌和内分泌胰腺胰腺不足，生活质量降低，预期寿命较短[1]。慢性胰腺炎的发病率和患病率正在上升，尚无治疗治疗[1]。计算机层析成像（CT）和磁共振成像（MRI）具有磁共振摇摆术（MRCP）作为CP的一线诊断方式[2]。为1980年代的内窥镜逆行胆管造影（ERCP）开发了剑桥分类[3]，并已用于MRCP [4]。该分类主要捕获了围牙纤维化的证据，并且不反映实质纤维化或腺泡组织的丧失（包括用于诊断CP的组织病理学三合会）[5]。这是一个关键的限制，因为导管系统仅占胰腺的4％，而腺泡细胞则超过80％[6-8]。此外，在没有CP的受试者中，还报道了胰管直径与年龄相关的增加[9]。此外，对导管变化的解释[10]，测量结果[11]和中等观察者的一致性是评估剑桥级[12，13]的中等观察者一致性的差异。由于这些局限性，CP的诊断可能是难以捉摸或延迟的[14，15]。但是，这些参数尚未在预期的多机构环境中进行评估，尚待纳入诊断标准。MiniMAP是第一项前瞻性多机构研究，探索了实质MRI特征作为CP成像生物标志物的潜力[19]。胰腺实质特征的潜力（例如使用T1加权图像的T1信号强度比（SIR），使用MR弛豫计量学，胰腺体积，胰腺静病和细胞外体积分数的T1松弛时间和回顾性诊断提出了较高的诊断。我们介绍了磁共振成像作为评估胰腺纤维化评估（MiniMAP）研究的非侵入性方法[19]，该研究是一项在慢性胰腺炎，糖尿病，糖尿病和胰腺癌（CPDPC）研究联盟内的一项辅助研究[20]。
癌症干细胞：HCC 领域的潜在突破 - ...
与正常组织中的干细胞一样，癌症干细胞 (CSC) 是肿瘤组织中具有“类干细胞”特征的小细胞群。CSC 具有自我更新和分化为异质性肿瘤细胞的能力，这些肿瘤细胞负责肿瘤的维持和增殖（Batlle and Clevers，2017）。CD34 + /CD138 − 细胞能够在急性髓系白血病中引发肿瘤是 CSC 的第一个确凿证据（Bonnet and Dick，1997）。基于这一突破，随后在多种造血系统癌症和实体瘤中发现了 CSC。肝细胞癌占原发性肝癌发病率的大多数，并且已经通过在 HCC 中鉴定出几种表面标志物证明了 CSC 的存在（Machida，2017）。大量研究表明CSC为HCC提供了增殖、侵袭和复发优势。即便如此，CSC在HCC中的存在仍然存在争议，这在CSC起源理论中尤其明显（见图1）。一些研究表明CSC来源于肝祖细胞（LPC），巨噬细胞分泌的TNF-α在炎症诱导下将LPC转变为CSC为该理论提供了有力证据（LiXF等，2017）。其他研究表明CSC来源于成熟细胞和胆管细胞在遗传和/或表观遗传变化的影响下去分化（Nio等，2017）。更有趣的是，通过多能性诱导物（如 Nanog、Oct4、Yamanaka 因子和 Sox2）重编程产生 CSC 的说法也被广泛接受（ Yamashita and Wang，2013 ），也有研究声称 CSC 来源于骨髓干细胞（ Kim et al.，2010 ）。面对 CSC 来源的争议，研究者尝试利用体外培养和免疫缺陷肿瘤模型探索 CSC 的来源，例如来源于体外培养的球形细胞和来源于癌细胞与干细胞的融合细胞均被认为是 CSC（ Wang R. et al.，2016 ）。但体外诱导的 CSC 是否与体内肿瘤中的 CSC 一致仍存在疑问（ Magee et al.，2012 ）。一方面，
全身化疗期间骨骼肌的丧失是前过癌患者的存活率不良的预后
背景营养不良，体重减轻和肌肉浪费在前肠癌（食管，胃，胰腺，肝脏和胆管）的患者中很常见，并且与不良临床结局有关。然而，对于这些在化学疗法期间这些患者中发生的身体组成的变化及其影响及其影响临床结局，几乎不了解。患者和方法对2012年至2016年之间接受化疗的成年癌症患者进行了前瞻性研究。计算机断层扫描图像的横截面骨骼肌区域（SMA）和脂肪组织区域（ATA）在两个时间点[间隔118天（IQR 92 - 58天）]。使用配对t检验检查了SMA和ATA的纵向变化。肌肉减少症和低肌肉衰减（MA）使用已发表的切点定义。COX Pro-of-armentational危害模型用于估计关键预测因子的死亡率危害比率。结果总共包括225例过渡性癌症患者（男性中位66岁）。基线时，肌肉减少症为40％，49％的MA低，而62％的患有癌症恶病质。纵向分析（n = 163）显示SMA的显着降低[6.1 cm 2（3.9％）/100天，p <0.001]。与接受姑息化疗的患者相比，接受新辅助化学疗法治疗的患者在SMA和骨骼肌质量中的损失更大[6.6 cm 2（95％，固定间隔，CI：10.2至3.1），p <0.001和1.2 kg（95％ci：1.8至0.5），p <0.001和1.2 kg（95％至0.5），p <0.001，p <0.001。基线时肌肉减少症和低MA都不与降低的生存有关。SMA> 6.0％/100天（最高第四）独立预测接受姑息化疗的患者的总体存活率[危险比：2.66，（95％CI：1.42至4.97），p = 0.002]。结论患有前肢癌的患者，尤其是那些接受新辅助化疗治疗的患者，在化学疗法期间经历了肌肉的显着损失。高水平的SMA损失是通过姑息化疗治疗的患者的存活率降低的预后。稳定或增加肌肉质量和影响结果的多模式干预需要进一步研究。
奇塔兰詹国家癌症研究所
RD-12 X 射线脊柱 AP 0 50 400 RD-13 X 射线脊柱侧位 0 50 400 RD-14 X 射线骨盆 AP 0 50 400 RD-15 X 射线骨盆侧位 0 50 400 RD-16 X 射线颈部 AP 0 50 400 RD-17 X 射线颈部侧位 0 50 400 RD-18 X 射线上肢/关节 AP 0 50 400 RD-19 X 射线上肢/关节侧位 0 50 400 RD-20 X 射线下肢/关节 AP 0 50 400 RD-21 X 射线下肢/关节侧位 0 50 400 RD-22 X 射线胸部 PA 0 50 400 RD-23 X 光胸部侧位 0 50 400 RD-24 X 光腹部 0 50 400 RD-25 X 光腹部平片 0 50 400 RD-26 X 光骨骼检查 0 800 4400 RD-27 X 光便携式 0 100 650 RD-28 X 光PNS 0 50 480 RD-29 X 光胸骨AP 0 50 480 RD-30 X 光胸骨斜位 0 50 480 RD-31 X 光胸骨侧位 0 50 480 对比 NC GP RD-32 X 光涎管造影 0 250 1400 RD-33 X 光钡餐检查 0 250 1400 RD-34 X 射线 康雷吞咽 350 700 1400 RD-35 X 射线 钡餐 0 350 1900 RD-36 X 射线 钡餐跟进 0 650 4000 RD-37 X 射线 钡灌肠 0 650 4000 RD-38 X 射线 小碗灌肠 0 650 4000 RD-39 X 射线 胆管造影 0 150 800 RD-40 X 射线 ERCP 0 850 4960 RD-41 X 射线 IVP 0 500 2800 RD-42 X 射线 膀胱造影 0 250 1400 RD-43 X 射线 MCU 0 300 2000 RD-44 X 射线逆行尿道造影 0 250 1400 RD-45 X 射线逆行肾盂造影 0 250 1400 RD-46 X 射线正中造影 0 150 1000
基因治疗和囊性纤维化
摘要 囊性纤维化是一种遗传性疾病，主要见于高加索人群 [1]，但也见于不同种族。囊性纤维化会影响某些器官，尤其是那些具有上皮细胞的器官。囊性纤维化疾病主要影响呼吸道和消化道。[2] 产生粘液的细胞会分泌更粘稠的粘液。这是囊性纤维化疾病的主要影响。虽然这种粘液更粘稠，但它会对细胞周围有粘液层的器官造成问题。[1] 主要发生在肺部，由于粘液更粘稠，由于肺层上粘液过多，个人无法将氧气输送到细胞。这导致患者需要接受治疗以调节血氧水平。胰腺的情况则有所不同。传输胰腺消化酶的小管无法通过，因为较厚的粘液会堵塞管道。[1]相对而言，消化酶无法通过，患者有消化问题，并且大多营养不良。由于这种限制寿命并可能致命的疾病是遗传性的，因此目前尚无明确的治疗方法。然而，随着技术的发展，基因治疗被认为是囊性纤维化患者最有希望的解决方案。囊性纤维化囊性纤维化是一种由基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。这种突变发生在囊性纤维化跨膜传导调节基因（也称为 CFTR）中，该基因位于 7 号染色体上。[3] 此外，这种疾病被认为是白种人中最致命的遗传病。[4] 由于这种疾病是隐性的，所以父母双方必须都患有这种疾病，或者父母双方都必须隐性携带该基因。在这种情况下，后代必须同时拥有两个隐性基因才会患有囊性纤维化疾病。根据突变类型，携带 CFTR 突变基因的患者可能会出现不同的症状。同样，疾病的严重程度或症状在什么年龄出现也不同。当患者的 CFTR 基因中存在两个功能丧失突变时，他们的疾病被称为经典囊性纤维化。在这种情况下，患者表现为鼻窦慢性细菌感染、胰腺消化分泌不足、男性不育和汗液中氯化物浓度过高。[5] 囊性纤维化患者的肺和胰腺中的粘液水平异常。这种粘液会导致器官充血、组织损伤和感染。除了胰腺和肺部，它还会导致汗腺、胆管、男性生殖系统和肠道等器官的疾病。[4]
媒体发布针对胆道癌症患者的新精密医学研究在UCLH开放，UCLH的一项新研究和UCL的目标是Ex
媒体发布了针对胆道癌症患者的新精密医学研究，在UCLH开放了UCLH的一项新研究，UCL旨在通过专门针对其肿瘤的遗传特征量身定制的治疗方法来扩大胆道中某些癌症患者的生存。患有诊断患有胆管癌的三种主要类型的患者（肝内，疗程或胆管癌远端）或胆囊癌的患者可能有资格参加SAFIR-ABC10试验。他们的肿瘤将遗传分析，然后将提供最适合其肿瘤特征的七种不同抗癌疗法中的一个或多个。胆管癌也称为胆管癌。这是一种从胆管，将肝脏和胆囊连接到小肠的小管开始。他们携带一种称为胆汁的液体。这有助于从我们吃的食物中分解脂肪，从而更容易消化。UCLH顾问医学肿瘤学家和UCL癌症研究所临床研究人员John Bridgewater教授说：“这些癌症变得越来越普遍。 使用当前的护理标准，患者通常仅在治疗开始后一年。 因此，对于我们来说，尝试确定更具创新性和有效的替代治疗选择变得越来越迫切。”晚期胆道癌的标准治疗方法基于化学疗法，最近是补充免疫治疗。 Bridgewater教授领导着由UCL赞助的英国审判部门，并在英国癌症研究（CRUK）和UCL癌症试验中心以及UCLH运行。UCLH顾问医学肿瘤学家和UCL癌症研究所临床研究人员John Bridgewater教授说：“这些癌症变得越来越普遍。使用当前的护理标准，患者通常仅在治疗开始后一年。因此，对于我们来说，尝试确定更具创新性和有效的替代治疗选择变得越来越迫切。”晚期胆道癌的标准治疗方法基于化学疗法，最近是补充免疫治疗。Bridgewater教授领导着由UCL赞助的英国审判部门，并在英国癌症研究（CRUK）和UCL癌症试验中心以及UCLH运行。但是，这项国际研究是由法国医院网络Unicancer领导的，首席研究员David Malka博士是巴黎的Mutualiste Montsouris的医学肿瘤学家David Malka博士，旨在招募来自世界各地的约800名参与者，并为他们提供针对肿瘤遗传组成的疗法。他说：“这是针对胆道中的癌症患者进行的首次精确医学研究，这是该患者组首次提供这些抗癌疗法。“患者的基因组分析已经有一段时间了，但是在过去，我们几乎无法处理这种分析的结果。Safir ABC10研究通过提供七种不同的疗法来解决此问题，我们可以与每个患者肿瘤中的特定“靶标”相匹配。”英国癌症研究的科学参与经理Tayyaba Jiwani博士评论说：“患有胆道癌患者的前景通常很差，因为它们通常被诊断出来，除了化学疗法以外的治疗方案以外很少。
经生物信息学和分子对接分析筛选出Dhea和2-14,15-Eg对胆管癌有疗效
胆管癌 (CCA) 是一种罕见的腺癌，起源于胆管上皮细胞，常表现为局部晚期或转移性病变，预后极差 [1]。根据病理结构的位置，可分为三型：肝内胆管癌 (iCCA)、肝门部胆管癌 (pCCA) 和远端胆管癌 (dCCA) [2]。目前胆管癌的首选治疗方法是手术切除，但该方法仅适用于早期。对于不适合手术的中晚期患者，一般选择局部区域治疗、化放疗和靶向药物治疗 [3]。但即使采用综合治疗，治疗效果也不令人满意。3 期和 4 期胆管癌的 5 年总生存率分别为 10% 和 0% [4]。此外，由于发病率上升，胆管癌死亡人数累计增加了39%，男性死亡率（1.9/100 000）高于女性死亡率（1.5/100 000）[5]。近年来，生物信息学和微阵列方法在复杂疾病的多基因或蛋白质探索和分析中变得越来越有效[6]。通过应用相应的生物信息学算法，这些方法可以识别疾病的核心驱动基因和异常调控通路，有助于研究人员系统、准确、有效地揭示治疗的分子靶点，为肿瘤的发生发展提供理论依据。分子对接是一种成熟的基于计算机结构的方法，广泛应用于药物研发[7]。虚拟筛选是一种具有多种可用工具的计算技术[8]，通过分子对接可以从数百万个分子中筛选出具有药物特性的活性化合物。因此，虚拟筛选和分子对接是合理药物设计和药物化学中广泛实用的方法[9，10]。例如，针对胆管癌中潜在的驱动基因畸变，已经开发了几种治疗晚期疾病的新药，包括FGFR抑制剂和IDH抑制剂[11]。在本研究中，我们利用生物信息学和虚拟筛选方法相结合，筛选出可以结合特定靶点的药物，以促进胆管癌药物的研究和开发。此外，该方法已被证明是有效的，并有助于治疗其他疾病，如骨肉瘤和胶质母细胞瘤[12，13]。本研究从基因表达综合数据库中下载了3个涉及CCA的mRNA微阵列数据集（GSE132305、GSE89749和GSE45001），并通过比较CCA和正常组织的基因表达谱来分析这些数据集以识别差异表达基因（DEG）。然后，使用Venn分析筛选出相互的DEG。通过基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，研究CCA的生物学功能和信号通路改变。进行PPI网络构建，识别枢纽基因。接下来，利用虚拟筛选、分子对接等一系列结构生物学方法，筛选和识别对MYC有潜在抑制作用的先导化合物。此外，我们的研究还预测了CCA在体内的吸收、分布、代谢和功能。
摘要书
1 德国海德堡大学医院病理研究所，2 德国癌症研究中心 (DKFZ)，临床合作单位神经病理学，3 德国癌症研究中心 (DKFZ)，癌症表观基因组学，4 慕尼黑工业大学病理研究所，5 海德堡大学医院胸科，诊断和介入放射学，6 海德堡大学医院普通、内脏和移植外科部，7 国家肿瘤疾病中心，肿瘤医学部电子邮件：stephanie.roessler@med.uni-heidelberg.de 背景和目标：详细了解不同形式的胆管癌发生的分子改变对于更好地理解胆管癌 (CCA) 至关重要，并可能为早期诊断和更好的治疗选择铺平道路。目前，世界卫生组织（WHO）的消化系统肿瘤分类已确认并详细描述了两种可能导致侵袭性胆道前体病变的主要亚型：微观胆道上皮内肿瘤（BilIN）和宏观可见的胆管内乳头状或管状乳头状肿瘤（IPNB和ITPN）。在本研究中，我们重点研究了IPNB和ITPN的分子改变，以更好地了解早期致瘤事件以及IPNB与ITPN之间的差异。方法：我们分析了一组临床病理学特征明确的胆道高级别导管内乳头状（IPNB）或管状乳头状（ITPN）肿瘤前体病变患者群（N=54），并将结果与独立的非IPNB/ITPN相关胆道前体病变群（N=294）进行了关联。采用二代测序、DNA拷贝数和全基因组甲基化分析方法对非肿瘤性胆道上皮、前体和侵袭性CCA的三联体样本集进行分析。结果：根据MUC1、MUC2、MUC5AC和CDX2的形态学和免疫组织化学分析，该队列包括44例（81.5%）IPNB和10例（18.5%）ITPN。解剖学上，ITPN多与肝内CCA有关，而IPNB多与远端CCA同时发生。IPNB/ITPN与小管型和大赛型肝内CCA的相关性相同。源自IPNB/ITPN的侵袭性CCA患者的预后优于没有IPNB/ITPN的CCA患者。在分子水平上，IPNB中最常见的突变基因是TP53、KRAS、SMAD4和CDKN2A；这些突变在肝外CCA中也很常见，而ITPN的突变明显较少。大多数突变在癌前病变和相应的侵袭性CCA之间是相同的，但ROBO2突变仅发生在侵袭性CCA中，而CTNNB1突变主要存在于癌前病变中。此外，IPNB和ITPN的DNA甲基化谱不同，潜在甲基化成分分析表明IPNB和ITPN可能有不同的细胞来源。结论：我们发现 IPNB 和 ITPN 具有不同的早期基因改变，IPNB 富含典型的肝外 CCA 突变，而 ITPN 表现出很少的基因改变并显示出不同的表观遗传特征，并且 IPNB/ITPN 可能代表肝内和肝外胆管癌变的一种独特的中间形式。
使用数据驱动的精密医学模型
ying li，医学博士是兰州大学第一医院的副首席医师。她的研究兴趣是肝病学，再生医学。yingli1994@126.com。Jing Gao博士，医学博士是Karolinska Institutet（瑞典），赫尔辛基大学和赫尔辛基大学医院（芬兰）的研究员。她的研究兴趣包括呼吸医学，生物信息学和全球健康。jing.ga@ki.se。Xubin Zheng博士是大湾大学计算与信息技术学院的助理教授。他还是大湾高级研究研究所的研究员。他的研究兴趣是癌症的精确医学，疾病诊断和转录调节。xbzheng@gbu.edu.cn。Guole Nie博士学位学生是兰州大学临床医学一所学校；他的研究兴趣是肝病学和再生医学。 niegl20@lzu.edu.cn。 Jican Qin是大湾大学计算与信息技术学院的研究助理。 他的研究兴趣是精确的医学和疾病诊断。 jcqin@163.com。 MPH的Haiping Wang是Lanzhou大学第一医院的研究员；研究方向是生物统计学。 wanghp2016@hotmail.com。 Tao He，医学博士是中国Changchun的Jilin Hepato-Biliary疾病医院的临床医生，专门治疗慢性肝炎，肝硬化和肝癌。 381418349@qq.com。 asa.wheelock@ki.se。 chuan-xing.li@ki.se。 easonlcheng@gmail.com。Guole Nie博士学位学生是兰州大学临床医学一所学校；他的研究兴趣是肝病学和再生医学。niegl20@lzu.edu.cn。Jican Qin是大湾大学计算与信息技术学院的研究助理。他的研究兴趣是精确的医学和疾病诊断。jcqin@163.com。MPH的Haiping Wang是Lanzhou大学第一医院的研究员；研究方向是生物统计学。 wanghp2016@hotmail.com。 Tao He，医学博士是中国Changchun的Jilin Hepato-Biliary疾病医院的临床医生，专门治疗慢性肝炎，肝硬化和肝癌。 381418349@qq.com。 asa.wheelock@ki.se。 chuan-xing.li@ki.se。 easonlcheng@gmail.com。MPH的Haiping Wang是Lanzhou大学第一医院的研究员；研究方向是生物统计学。wanghp2016@hotmail.com。Tao He，医学博士是中国Changchun的Jilin Hepato-Biliary疾病医院的临床医生，专门治疗慢性肝炎，肝硬化和肝癌。381418349@qq.com。asa.wheelock@ki.se。chuan-xing.li@ki.se。easonlcheng@gmail.com。ÅsaM。Wheelock博士是瑞典斯德哥尔摩Karolinska Institutet的医学系和分子医学中心的副教授兼呼吸医学部门负责人。她的研究兴趣涉及使用多媒体整合和系统药物方法的COPD，哮喘和急性后遗症等阻塞性肺疾病的分子亚表型。Chuan-Xing Li，PhD是Karolinska Institutet（瑞典）的研究人员。她的研究兴趣在于计算精确医学和多组合整合。Lixin Cheng博士是中国深圳市深圳人民医院的生物信息学的首席研究员。他的研究兴趣包括用于医学和生物学大数据分析的建模和算法。Xun Li，PhD，医学博士是兰州大学第一医院（中国）的甘西省生物疗法和再生医学关键实验室的教授。他的研究兴趣包括肝胆管手术，外科内窥镜检查和肝移植。lxdr21@126.com。收到：2023年9月30日。修订：2023年11月16日。接受：2023年12月1日©作者2024。牛津大学出版社出版。这是根据Creative Commons Attribution许可条款（https://creativecommons.org/licenses/4.0/）分发的一篇开放访问文章，该文章允许在任何媒介中不受限制地重复使用，分发和再现，前提是适当地引用了原始工作。