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TFEB 在发育和再生过程中调控小鼠肝细胞命运
已清楚的是，胎儿和出生后肝脏 (LPC) 中的多能干细胞能够分化为肝细胞和胆管细胞。然而，与 LPC 分化有关的信号通路仍未完全了解。转录因子 EB (TFEB) 是溶酶体生物合成和自噬的主要调节因子，已知其参与成骨细胞和髓系分化，但它在肝脏谱系承诺中的作用尚未得到研究。我们在这里表明，在发育和再生过程中，TFEB 驱动小鼠 LPC 分化为祖细胞/胆管细胞谱系，同时抑制肝细胞分化。遗传相互作用研究表明，Sox9 作为前体细胞和胆道细胞的标志物，是 TFEB 的直接转录靶点，也是其影响肝细胞命运的主要介质。总之，我们的研究结果确定了一条控制肝细胞谱系承诺的未探索的通路，其失调可能在胆道癌中发挥作用。
用于分析人类遗传疾病的人类肝类器官
简介 通过对模型生物的分析，我们获得了大量有关影响肝脏 (1) 等实体器官发育的信号通路的信息。然而，一个尚未解决的主要问题是确定这些通路在人类实体器官发育中的作用。某些遗传疾病引起的异常为我们提供了有关参与人类器官发育的关键信号通路的信息。例如，阿拉吉尔综合征 (ALGS) 是一种常染色体显性遗传病（具有不完全外显率），主要 (94%) 由编码 NOTCH 配体 JAG1 (2, 3) 的基因 ( JAG1 ) 突变引起。该病的临床病程以严重的肝脏异常为主，其主要病理特征是胆管稀少，这是由于胆道系统发育异常所致。已发现大量的 JAG1 突变，这些突变遍布整个蛋白质：约 80% 导致蛋白质截短，8% 为全基因缺失，12% 为错义突变 (4)。在具有 JAG1 突变的受试者中观察到的临床特征具有很大的异质性。例如，在 ALGS 患者的 53 名 JAG1 突变阳性亲属中，只有 11 名具有可诊断为 ALGS 的临床特征，其中 9 名亲属有心脏异常但没有肝病 (5)。各种心血管异常也与 ALGS 有关。其中，法洛四联症 (TOF) (6) 尤其令人感兴趣，7%–13% 的 ALGS 患者 (7) 会患上法洛四联症。TOF 是最常见的复杂先天性心脏病；它与几种不同的遗传性疾病有关，并具有以下特征：腹隔缺损、主动脉骑跨、肺动脉狭窄和右心室肥大（8）。在具有典型 TOF 特征但没有肝病的受试者中已经发现了 JAG1 突变（9）。尽管已经发现了许多 JAG1 突变，但关于 JAG1 突变引起的临床特征的异质性的一个基本问题仍未得到解答：它是由不同的 JAG1 突变的影响引起的，还是由遗传背景中的其他元素决定的？JAG1 是 5 种 Notch 信号配体之一（4）。NOTCH 蛋白是一个高度保守的跨膜受体家族（10），在细胞命运决定（11, 12）、胆道发育（13, 14）和肝癌（15, 16）中发挥重要作用。尽管已经获得了有关 NOTCH 信号通路的大量信息，但我们尚未完全了解人类 ALGS 肝病的病理生物学。Notch 信号的减少如何阻碍胆管形成？基于 Notch 通路的一般作用机制，人们认为，非上皮细胞中 JAG1 表达的降低与胆管细胞在形成胆管时相互作用有关。
纤维板层癌模型，评估工具...
纤维板层癌 (FLC) 是一种罕见但致命的癌症，主要发生在年轻人中。目前尚无已知的有效治疗方法，尽管似乎有几种有希望的治疗方法正在开发中。遗传学研究证实，几乎所有 FLC 肿瘤都具有由融合基因 (DNAJB1-PRKACA) 编码的融合蛋白标记 (DNAJB1- PRKACA)；它目前被接受为 FLC 的诊断标准。几个研究小组已经建立了患者来源的异种移植 (PDX) FLC 模型，使用免疫功能低下的动物作为宿主，并使用患者组织样本（肿瘤或腹水）作为 PDX 衍生类器官的主要来源。这些 FLC 类器官由 FLC 上皮、内皮祖细胞和星状细胞组成。CRISPR/Cas9 被用作基因编辑技术来修改成熟肝细胞以获得表达融合基因和/或与 FLC 相关的其他突变基因的离体 FLC 样细胞。尽管这些模型模拟了部分但不是全部 FLC 特征，但使用这些模型进行药物筛选在确定临床上有用的治疗方法方面已被证明无效。将 FLC 与正常成熟的内胚层细胞谱系进行比较的遗传研究表明，FLC 并非与肝细胞共享遗传特征，而是与胆管树干细胞 (BTSC) 亚群共享遗传特征，这些肝/胰腺干细胞/祖细胞始终存在于胆管树中的胆管周围腺体 (PBG) 中，是肝脏和胰腺形成和出生后再生的干细胞来源。因此，预计 BTSC 模型（而不是肝细胞模型）可能更有用。在这篇综述中，我们总结了各种 FLC 模型的现状及其特点、应用和局限性。它们提供了了解这种致命疾病的原因和特征的机会，并且可以从中确定有效的治疗方法。
奥曲肽与质子泵抑制剂预防内镜逆行胰胆管造影治疗糖尿病肾病后发生急性胰腺炎的疗效比较
摘要 本研究比较奥曲肽与质子泵抑制剂（PPI）预防内镜逆行胰胆管造影（ERCP）后急性胰腺炎的作用。将2019年1月至2022年6月接受ERCP治疗的320例患者随机平均分为奥曲肽组、PPI组、联合治疗组和对照组，统计ERCP后急性胰腺炎（PEP）及高淀粉酶血症的发生率。各组术后PEP及高淀粉酶血症的发生率差异均有统计学意义，对照组、奥曲肽组和PPI组PEP发生率相似（12.50%、8.75%和10.00%），均高于联合治疗组（1.25%）。奥曲肽组与PPI组高淀粉酶血症发生率相近（12.50%、13.75%），均低于对照组（32.50%），联合治疗组高淀粉酶血症发生率进一步降低（8.75%），差异均有统计学意义（p<0.05）。对于胆总管结石患者，联合治疗组干预后高淀粉酶血症发生率低于其他三组（8.33%、31.25%、21.43%、16.67%），而胆管癌、胰头癌等病变患者PEP及高淀粉酶血症发生率差异均无统计学意义。综上所述，术前单独应用奥曲肽或PPI对预防ERCP术后PEP及高淀粉酶血症效果不佳，二者联合应用对预防PEP效果显著。
社论：小儿感染中的病毒和免疫反应
儿童中许多传染病的发生与初始病毒感染直接相关，而对病毒感染的免疫反应则导致了随后的病理生理变化（Getts等，2013）。儿童在对病毒的敏感性以及他们引起的免疫反应的种类方面有很大不同（Prendergast等，2012）。婴儿在暴露于不同环境时通常代表关键窗口，病毒感染可以调节免疫细胞的成熟度，甚至可以重塑其免疫系统的功能（Renz和Skevaki，2021）。这意味着先天免疫在从新生儿到成年人的发育过程中演变（例如Schreurs等，2021），例如，干扰素反应较弱，可以解释其对病毒感染的敏感性的增加。在其中，一种非常典型的疾病是胆道闭锁（BA）。ba被认为是病毒诱导的自身免疫性疾病（Mack，2007），其中病毒感染，尤其是轮状病毒，通常被视为发病机理中的发起剂。已知，发现NK细胞的激活以年龄依赖性的方式被炎性细胞因子上调（Sundstrom等，2007）。随着NK细胞随着小鼠的年龄的增长而增加的活化，它们会在轮状病毒感染的胆管细胞上增加细胞毒性，从而导致持续性胆道损伤并导致BA（Qiu等，2014）。另一方面，成年NK细胞在感染后不久消除了轮状病毒感染的胆管细胞，从而阻止了这种情况下胆管中持续的轮状病毒感染。Russo等。除了BA外，还具有类似的免疫细胞成熟模式的儿童中还有其他一些病毒感染疾病。因此，儿童免疫细胞成熟与病毒感染之间的特殊关系需要将来深入研究。在这个主题研究主题中，向读者提供了5项高质量的原始研究。作者从不同角度研究了病毒感染后儿童免疫功能变化的特征，治疗方法和证据，并向读者指出了未来的研究热点。尽管Covid-19在过去三年中已成为研究热点，但儿童Covid-19感染的发生率低于成年人的原因仍然不清楚。尤其是，关于COVID-19的儿童的T细胞反应知之甚少。提供了一种新的观点，即不同CD4 +
divarasib (GDC-6036) 治疗患有 KRAS G12C 突变的日本局部晚期或转移性实体瘤患者的 I 期研究
数据截止时间：2024 年 1 月 5 日。 * 一名接受 divarasib 400 mg QD 治疗的患者出现胆道感染和胆管狭窄（被认为与 divarasib 无关）以及食欲下降和贫血（被认为与 divarasib 有关）。第二名接受 divarasib 200 mg QD 治疗的患者出现腹泻（被认为与 divarasib 有关）。† 患者出现 3 级食欲下降，这是相关的严重不良事件（400 mg QD 组）。‡ 一名接受 divarasib 200 mg QD 治疗的患者出现 1 起导致剂量减少（2 级恶心）的不良事件和 1 起导致剂量中断的不良事件（3 级腹泻）。第二位接受 divarasib 400 mg QD 治疗的患者出现 1 起导致剂量减少的 AE（3 级食欲下降）和 3 起导致剂量中断的 AE（贫血、胆道感染和胆管狭窄，均为 3 级）。§ 患者出现的其他 TRAE 包括贫血、淀粉酶升高、恶心、外周水肿、发热和呕吐（各 n=1）。AE，不良事件；TRAE，治疗相关不良事件。1. Sacher A 等人。N Eng J Med 2023；2. Garralda E 等人。于 2024 年 9 月 13 日至 17 日在 ESMO 上发表（616MO）。
慢性钙化胰腺炎，IIIC糖尿病
摘要糖尿病（DM）包括一系列代谢性疾病，带有3C型DM，也称为胰腺生成性糖尿病，是胰腺疾病的继发性。尽管其流行率，但由于与I型和II型DM的重叠症状，3C DM型的诊断不足，使分化过程变得复杂。该病例报告的特色是一名53岁的男性患者，在过去的两天中提出上腹痛的抱怨。该患者是慢性胰腺炎的已知病例，血糖，脂肪酶和肝酶水平升高，在过去10年中的体重减轻约为15 kg。ct腹部提示慢性钙化胰腺炎，有多个导管内结石和轻度的中央肝内胆道芽孢杆菌扩张和轻度扩张的普通胆管。从上述证据中，该患者被诊断为3C糖尿病型糖尿病，最初被误诊为2型DM，常见胆管（CBD）和慢性钙化胰腺炎的良性胆道狭窄。患者用胰岛素和二甲双胍治疗高血糖状态。对于慢性胰腺炎，进行了ERCP并放置了一个支架。标准化诊断标准和医疗保健提供者之间的意识提高是改善这种经常被忽视的糖尿病形式的诊断和管理的重要步骤。
生物信息学，虚拟SC
目前，大约13％的与全球癌症相关的死亡率是由肝胆恶性肿瘤引起的[1]。胆管癌（CCA）捕获了原发性肝胆管疾病的15-20％，从而使其成为第二常见的原发性肝癌[2]。尽管CCA相对较少，但它比其他常见癌症（例如肝肝细胞癌，胰腺腺癌和乳房浸润性癌）更具侵略性[3]。CCA来自胆管中的上皮细胞[4]。基于其解剖位置，CCA可以分为三个亚型：肝内，围栏和远端CCA [5]。对CCA诊断，治疗和预后的研究相对较少[6]。CA19-9是CCA的唯一可用的肿瘤标记，但是在临床用途中经常报道较低的特异性和假阳性[7]。手术，放疗和化学疗法合并用于治疗CCA患者，但结果受到限制，其生存率较小[8]。同时，类似于其他常见的肝胆疾病的早期CCA的症状，例如黄疸和腹痛，因此大多数患者忽略了早期症状，并在晚期诊断出来，进一步增加了CCA治疗的难度[9]。因此，迫切需要更具体的CCA生物标志物。此外，靶向药物通过靶向癌症的特定基因，蛋白质或组织环境，从而阻止癌细胞在CCA治疗中的生长和扩散，从而有助于其生长和生存[10]。因此，对新靶向药物的鉴定将有助于CCA中的新辅助和辅助治疗。
全身性疾病中的外分泌胰腺胰腺癌
外分泌胰腺功能不全（EPI）的特征是胰腺合成不足或消化酶的释放，这会损害消化并引起营养 - 吸收不良。要有效地管理伴随的全身性疾病并提供个性化治疗，早期识别至关重要。消化系统的产生是EPI过程中的关键组成部分，它与胰腺癌，囊性纤维化，慢性胰腺炎和与糖尿病相关的纤维化等多种疾病有关。其他原因包括衰老，吸烟，炎症性肠病（IBD）和胃部清除。外分泌胰腺功能不全会导致腹腔疾病的长时间腹泻，可能导致胰腺炎和自身免疫性过程。具有涉及炎症，胆管疤痕，胰腺自身抗体和肠外表现的机制，IBD中的EPI患病率是值得注意的。用于EPI的诊断和直接直接测试，以及秘密蛋白诱导的磁共振胆管造影术成像提供了彻底的评估。对生活方式的修改，诸如胰酶替代疗法之类的疗法方式以及遗传疾病的创新疗法都是管理层的一部分。胰酶替代治疗很重要，因为微量营养素的特征（包括钙，镁，锌和维生素）存在于EPI患者中。创新治疗研究机器学习和PARP酶是出于乳酸和诊断目的，从而提高了全身性疾病中更准确的EPI诊断和治疗。
开发质量的定量检测方法
背景和目的：患有原发性硬化性胆管炎（PSC）的人具有可变且经常进行性疾病的病程，与胆道和实质变化有关。这些变化通常通过磁共振成像（MRI）评估，包括磁共振胆管造影术（MRCP）的定性评估。我们的目的是研究新型客观定量MRCP指标与预后分数和患者结局的关联。方法：我们进行了一项回顾性研究，其中包括77个具有基线MRCP图像的大型Duct PSC的个体，后处理后处理以使用MRCP+ TM获得胆管的定量测量。参与者的分析得分，通过振动控制的瞬态弹性图和生化指数在基线时收集。不良结果 - 无生存率是在12年内没有代偿性肝硬化，肝移植（LT）或与肝脏相关的死亡的。通过COX回归建模评估了MRCP+衍生指标的预后价值。结果：记录了总计386例患者，16例代偿性，2例LT和5例与肝有关的死亡。基线时，约有50％的患者被分类为患疾病并发症的风险。MRCP+指标，尤其是描述胆管扩张严重程度的指标，与所有预后因素相关。单变量分析表明，代表管道直径，扩张和狭窄和/或扩张的导管百分比的MRCP+指标与生存有关。©2022作者。在多变量调整的分析中，中位导管直径与存活率显着相关（危险比10.9，95％CI 1.3 - 90.3）。结论：PSC患者中的MRCP+指标与生化，弹性和放射学预后分数相关，并可以预测无效的生存率。lay摘要：在这项研究中，我们在患有原发性硬化性胆管炎（PSC）的患者中评估了由软件工具（MRCP+）自动提供的新型客观定量MRCP指标与预后分数和患者结果的关联。我们观察到，PSC患者的MRCP+指标与生化，弹性和放射学预后分数相关，并且可以预测无效的生存率。由Elsevier B.V.代表欧洲肝脏研究协会（EASL）出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。