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叶酸靶向脂质体制剂可改善甲氨蝶呤对小鼠胶原诱导性关节炎的疗效
摘要：甲氨蝶呤 (MTX) 是治疗类风湿性关节炎 (RA) 的一线疗法，但其使用可能受到副作用（尤其是注射后不适）的限制。当患者不耐受或反应迟钝时，可能需要二线或抗体疗法。叶酸靶向脂质体制剂 MTX (FL-MTX) 对关节炎爪有亲和性，可预防小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 的发生。我们将药物与脂质的摩尔比优化为 0.15，并证明了这种形式在每周两次腹膜内 (ip) 注射 2 mg/kg MTX 时的治疗效果。这些改进的脂质体在发炎关节中的存在与爪肿胀程度和骨重塑活性成正比。与游离物质相比，FL-MTX 的肝肾消除率较低。 FL-MTX 腹腔注射或皮下注射 (sc) 的效果相同，每周两次 2 mg/kg FL-MTX（药物/脂质 0.15）在降低小鼠 CIA 模型的发病率和肿胀方面与 35 mg/kg MTX（相同途径和时间表）的效果相似或更有效。这些结果表明，FL-MTX 是一种比游离 MTX 治疗更有效的纳米治疗制剂。它对患者的潜在益处可能包括减少治疗频率和降低给定反应的总剂量。
Lumi-LAB：一个基础模型驱动的自主平台，可以发现新的电离脂质设计用于mRNA的脂质设计
分子发现的复杂性需要有效地播放庞大而未知的化学空间的自主系统。虽然将人工智能（AI）与16个机器人自动化相结合已加速发现，但其应用程序仍在稀有历史数据的领域17中受到限制。一个这样的挑战是脂质纳米颗粒（LNP）的设计，用于18个mRNA传递，它依赖于专家驱动的设计，并受到有限数据集的阻碍。19在这里，我们介绍了一种自动驾驶实验室（SDL）系统Lumi-LAB，该系统通过将分子基础模型与自动化的21个主动学习实验工作流相结合，从而可以使用最小的湿LAB数据进行有效的学习20。通过十个迭代循环，Lumi-LAB合成22，并评估了1,700多种LNP，与临床认可的基准相比，人支气管细胞中具有优质mRNA转染的可离子脂质23人支气管细胞的效力。出乎意料的是，24个自主透露的溴化脂质尾巴是一种新型功能，从而增强了mRNA递送。25体内验证进一步证实，含有表现最佳的26个脂质Lumi-6的LNP在鼠模型中的肺上皮细胞中的基因编辑功效达到20.3％，27个在我们的知识中，在鼠类模型中27次超过了吸入的LNP介导的CRISPR-Cas9递送28的LNP LNP介导的CRISPR-CAS9递送的效率最高。这些发现证明了Lumi-LAB是一个强大的，数据效率的29平台，用于推进mRNA传递，强调了AI驱动的自主30系统在材料科学和治疗发现中加速创新的潜力。31
寡透明质酸修饰脂质体的合成及其与肺癌细胞的相互作用
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通过靶向CES1的脂质代谢干扰肝细胞癌的化学疗法
引言肝癌在全球范围内普遍存在，并被评为与癌症相关死亡的第三主要原因（1）。大多数成年肝癌是肝细胞癌（HCC），由于缺乏有效的疗法，预后通常较差（2）。目前，HCC治疗的最实际方法是手术和移植切除术。但是，手术方法的结局很差，相应率很高（3）。尽管有多年的专门研究，但尚未为HCC正式建立其他标准治疗方法（4）。在这种情况下，Cisplatin最近引起了极大的临床关注，因为其对高级HCC的有希望的杀戮作用。顺铂是一种用于治疗各种人类癌症的化学治疗剂（5，6）。它主要通过干扰基因组DNA复制而发挥抗肿瘤作用，从而诱导DNA损伤和凋亡，从而杀死迅速增殖的癌细胞。不幸的是，虽然初始反应性很高，但大多数HCC患者在长时间用顺铂治疗后表现出不同程度的药物不敏感和化学耐药性（5）。机械上，几种脂质代谢途径已被确定为诱导HCC中替铂耐药性的关键因素（7）。因此，包括顺铂（顺铂和干扰脂质代谢）在内的新组合方案可能是治疗晚期HCC患者化学耐药性的有效策略（5-8）。异常脂质代谢被认为是在HCC发育和进展中起关键作用的关键因素（15）。除了肝炎感染和酒精损伤外，脂质疾病相关的肝病，例如非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），与HCC的发展直接相关（9-14）。作为脂质变质的主要器官，肝脏合成脂肪酸，该脂肪酸通过脂肪酸形成甘油三酸酯（TG）和其他脂质（16）。
研究论文线粒体功能障碍，铁积累，脂质过氧化和炎性体激活在患者
多发性硬化症（MS）是中枢神经系统（CNS）的炎症性脱髓鞘疾病。尽管在管理复发活性疾病方面取得了进步，但对于MS的不可逆转逐步下降的有效治疗仍有受限。采用从神经系统疾病患者获得的皮肤成纤维细胞的研究显示，细胞应激途径和生物能学的改变。但是，使用MS患者衍生的细胞模型的研究很少。在这项研究中，我们从两名MS患者中收集了成纤维细胞，以研究细胞病理改变。我们观察到MS成纤维细胞显示出与铁/脂肪霉素积累和铁代谢蛋白表达改变有关的衰老形态。此外，我们发现MS成纤维细胞中抗氧化酶表达水平的脂质过氧化和下调增加。当对Erastin的挑战，促肌毒素诱导蛋白时，MS成纤维细胞显示生存力降低，表明对铁铁蛋白的敏感性提高。此外，MS成纤维细胞在自噬相关蛋白的表达水平上显示了改变。有趣的是，这些改变与线粒体功能障碍和炎症体激活有关。这些发现在另外7种患者衍生的细胞系中得到了验证。我们的发现表明，MS成纤维细胞的潜在应激表型可能是疾病特异性的，并概括了疾病中发现的主要细胞病理变化，例如线粒体功能障碍，铁的积累，脂质过氧化物过氧化，炎症，炎性剂激活和炎性细胞膜产生。
作者更正：SPA14 脂质体结合皂苷与全合成 TLR4 激动剂，为 hCMV 候选疫苗提供佐剂作用
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对硅藻三角褐指藻中的长链酰基辅酶 A 合成酶家族进行多重 CRISPR/Cas9 编辑，发现线粒体 ptACSL3 参与了储存脂质的合成
Xiahui Hao、Wenchao Chen、Alberto Amato、Juliette Jouhet、Eric Maréchal 等人。硅藻 Phaeodactylum tricornutum 中长链酰基辅酶 A 合成酶家族的多重 CRISPR/Cas9 编辑表明，线粒体 ptACSL3 参与了储存脂质的合成。New Phytologist，2022 年，233 (4)，第 1797-1812 页。�10.1111/nph.17911�。�hal-03479559�
靶向磷脂酰甘油脂质：两亲性树枝状聚合物作为一种有前途的抗菌候选物
耐多药细菌病原体的迅速出现和蔓延要求开发出既高效又不会引起毒性或耐药性的抗菌剂。在此背景下，我们设计并合成了两亲性树枝状大分子作为抗菌候选药物。我们报道了由长疏水烷基链和叔胺封端的聚（酰胺胺）树枝状大分子组成的两亲性树枝状大分子AD1b对一组革兰氏阴性细菌（包括耐多药大肠杆菌和鲍曼不动杆菌）表现出的强效抗菌活性。AD1b 在体内表现出对抗耐药细菌感染的有效活性。机制研究表明，AD1b 靶向膜磷脂磷脂酰甘油 (PG) 和心磷脂 (CL)，导致细菌膜和质子动力破坏、代谢紊乱、细胞成分泄漏，并最终导致细胞死亡。总之，特异性地与细菌膜中的 PG/CL 相互作用的 AD1b 支持使用小型两亲性树枝状聚合物作为针对耐药细菌病原体的有希望的策略并解决全球抗生素危机。
荧光探针和脂质
NBD探针对环境敏感，对胺和硫醇高度反应。 这种环境敏感性提供了关键优势，可促进生物分子相互作用和缓冲系统内的自组装。 硝基群的强大电子撤回性质导致NBD衍生能够进行芳族替代（如果存在合适的离开组），从而帮助研究人员开发了各种不同的感应基序来为生物核粒子。 这些关键的化学特性导致荧光团易于化学修饰，并且可以连接到多种蛋白质以及其他生物分子上。 由于可以将NBD固定在生物分子上，因此它使NBD化合物在脂质膜研究，溶酶体脂质体分析和药物筛查中具有宝贵的资产。NBD探针对环境敏感，对胺和硫醇高度反应。这种环境敏感性提供了关键优势，可促进生物分子相互作用和缓冲系统内的自组装。硝基群的强大电子撤回性质导致NBD衍生能够进行芳族替代（如果存在合适的离开组），从而帮助研究人员开发了各种不同的感应基序来为生物核粒子。这些关键的化学特性导致荧光团易于化学修饰，并且可以连接到多种蛋白质以及其他生物分子上。由于可以将NBD固定在生物分子上，因此它使NBD化合物在脂质膜研究，溶酶体脂质体分析和药物筛查中具有宝贵的资产。
粪便脂质标记与古代沉积物 DNA 相结合，可作为从土壤和沉积物中追踪过去畜牧业的工具
当考古材料缺失时，重建过去的环境可能具有挑战性。研究有机分子是克服这一缺点的一种方法，这些分子在环境中以痕迹的形式存在了数千年。粪便脂质标记物（类固醇和胆汁酸）和古代沉积物 DNA 提供了一种互补和交叉验证的分析工具，可以拓宽环境考古学中使用的方法范围。然而，人们对结合这两种方法的好处知之甚少。我们简要概述了目前对粪便脂质标记物和古代沉积物 DNA 的了解状况。我们确定了科学和方法上的差距，并提出了它们对更好地理解过去动态的人与动物关系的潜在相关性。通过这篇评论，我们旨在促进新的研究途径，既在既定学科中，也结合迄今为止很少结合的分析方法。