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World File Search System脊柱炎
在15年内，类风湿关节炎，银屑病关节炎和强直性脊柱炎的患者中肿瘤坏死因子抑制剂药物存活率的变化
摘要。目标。在15年内，在15年内，在类风湿关节炎（RA），银屑病关节炎（PSA）和障碍性脊柱炎（AS）中，研究了第一种生物疾病修饰的抗肿瘤药物（DMARD）治疗的变化。方法。我们评估了在2004年至2019年在阿姆斯特丹风湿病学和免疫学中心，荷兰雷德（Reade）的常规护理中，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年之间，在2004年至2019年在荷兰阿姆斯特丹风湿病学和免疫学中心进行了生物学特征和药物存活。开始分为早期（2004-2008），中级（2009-2013）和最近（2014- 2018年）。Kaplan-Meier图和对数秩检验评估了3个观察组和诊断之间药物存活的总体差异，然后进行COX回归对估计危险比（HRS）。结果。我们包括1938年连续开始TNFI疗法的患者，有63％的RA，19％的PSA和19％的AS；女性为65％。随着时间的流逝，药物存活率显着降低（总体p <0.001），主要是由于最近4年的降低而引起的。对于早期组，药物持续的HR为2.04（95％CI 1.71-2.43，p <0.001），中间组的HR为1.92（95％CI 1.58-2.35，p <0.001）。药物的生存时间在疾病之间显着差异（总体p <0.001），主要是由于RA中较短的生存率引起的。RA vs PSA的药物持续性HR为0.58（95％CI 0.47-0.73，p <0.001），RA与AS的HR为0.63（95％CI 0.51-0.78，p <0.001）。结论。患有RA，PSA和目前开始生物学（TNFI）疗法的患者停止使用该药物的时间要比引入药物后不久的患者要早得多。 这很可能是因为替代性新型生物学和靶向合成DMARD处理以及对靶向目标方案的可用性可用，并需要提前切换。患有RA，PSA和目前开始生物学（TNFI）疗法的患者停止使用该药物的时间要比引入药物后不久的患者要早得多。这很可能是因为替代性新型生物学和靶向合成DMARD处理以及对靶向目标方案的可用性可用，并需要提前切换。
弹性蛋白靶向纳米粒子递送强力霉素可缓解细胞因子风暴并减少 LPS 介导的肺部炎症中的免疫细胞浸润
气道重塑是急性和慢性肺部疾病（如急性病毒感染，包括 SARS-CoV-2 和肺气肿）最明显的后果，它是呼吸系统结构成分中促炎性细胞内和细胞外事件的后遗症 [1,2]。这些气道疾病导致上皮细胞凋亡和炎性细胞浸润。所有这些病理事件均导致或由肺泡弹性蛋白损伤所致，而肺泡弹性蛋白是呼吸力学的重要组成部分，负责肺弹性回缩。促炎性细胞因子 IL-6、IL-1 β、TNF- α、IL-23 和蛋白酶 MMPs 2、9 和 12 是肺部炎症相关变化的常见调控因子 [3]。它们已被证实可以降低弹性蛋白 mRNA 表达或直接降解肺中的弹性蛋白。这些细胞因子目前不仅是 COPD 药物研发的主要靶点，也是肺部病毒感染引起急性肺损伤的主要靶点。FDA 已批准两类 IL-6 抑制剂用于治疗 COVID 19，即 a) 抗 IL-6 受体单克隆抗体 (mAb)（例如 sarilumab、tocilizumab）和 b) 抗 IL-6 mAb（即 siltuximab）。FDA 最近于 2022 年 12 月 21 日批准托珠单抗与地塞米松一起用于 COVID 19 患者作为辅助疗法，而 Sarilumab 尚未被批准用于细胞因子风暴管理 [4]。然而，这些药物有严重的副作用，包括中性粒细胞减少症、低纤维蛋白原血症和增加继发感染的风险，如结核病、细菌和真菌感染以及碗穿孔，限制了它们在一般健康人群中的使用 [5]。强力霉素 (Doxy) 已被发现在许多情况下是一种有用的药物。最近的一份报告显示，用 Doxy 治疗 Vero E6 细胞前后均能以剂量依赖性方式有效抑制 SARS-CoV-2 毒株 (IHUMI-3) [6]。Doxy 的抗炎潜力被用于治疗慢性疾病，包括布鲁氏菌病性脊柱炎、创伤性脑损伤、腹主动脉瘤，其中它已被证明可以降低全身炎症标志物 IL-6 的水平，并抑制 MCP-1 和 MMP 等趋化因子 [7-10]。相反，Butler 等人最近的一项研究表明，用强力霉素（口服）治疗并不能减少 COVID-19 相关的康复时间以及死亡人数 [11]。然而，这是系统性地给予一种首过代谢损失很大的药物，因此可能无法在局部肺组织中达到高浓度。此前，我们已经证明单次静脉注射注射弹性蛋白抗体偶联的载有强力霉素的牛血清白蛋白纳米颗粒 (Doxy NP) 可有效靶向肺气肿，并导致强力霉素在四周内局部持续释放到肺部，与强力霉素 IV 相比，导致基质金属蛋白酶 (MMP) 活性降低 [ 12 ]。我们的方法是当纳米颗粒进入肺部弹性蛋白损伤部位时将强力霉素输送到肺部，因此，少量药物比全身剂量更有效。我们并不是说这种疗法可以恢复 COVID 患者的肺部，而是强调靶向给药比全身给药更好。 Doxy 的作用部分在于抑制蛋白激酶 B (AKT) 信号通路和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPKs) 信号蛋白，包括体外 VSMC 中的细胞外信号调节激酶 (ERK)、c-Jun 氨基末端激酶 (JNK) [ 5 ]。其炎症小体抑制能力被发现有利于改变前列腺癌 (PC3) 和肺癌细胞系 (A549) 中的肿瘤微环境 [ 13 ]。然而，目前尚不清楚 Doxy 如何抑制炎症反应，特别是在肺部。我们想测试 Flexibzumab 偶联的载有强力霉素的牛血清白蛋白纳米颗粒的静脉输送是否