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World File Search System脱靶
SGLT2 抑制剂的脱靶预测
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2025 年 1 月 22 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2025.01.20.633821 doi：bioRxiv 预印本
基因组编辑产品的脱靶分析
– 具有足够灵敏度的方法 – 评估从多个供体获得的体外 GE 产品的最终临床产品 – 包括体内 GE 产品中检测到编辑事件的主要细胞类型 • 评估与脱靶编辑相关的生物学后果 • 评估基因组完整性
PanScreen：脱靶责任评估的综合方法
药物开发项目的成本越来越高，而成功率却停滞不前。脱靶结合导致的安全问题是新药失败的主要原因。除了所需的靶向结合外，小分子还可能与脱靶相互作用，引发不良反应。因此，开发资源高效、成本低廉的新型方法，以便尽早识别此类问题变得至关重要。在这里，我们介绍了 PanScreen，这是一个用于自动评估脱靶风险的在线平台。PanScreen 将基于结构的建模技术与最先进的深度学习方法相结合，不仅可以预测准确的结合亲和力，还可以洞察潜在的作用方式。我们表明，预测接近公共数据集中的实验精度，并且同一技术也可以用于其他研究领域，例如药物再利用。这种快速而廉价的方法使研究人员不仅可以测试候选药物，还可以在开发过程的早期测试所有可能与人体接触的小分子，以查找潜在的安全问题。 PanScreen 可在 www.panscreen.ch 上向公众开放。
靶向与脱靶效应的药物抑制了SARS-COV-2
摘要由严重的急性呼吸综合症冠状病毒-2（SARS-COV-2）引起的冠状病毒疾病19（COVID-19）的当前流行呼吁开发病毒复制抑制剂。在这里，我们对包括伊马替尼梅赛酸酯在内的已发表和声称的SARS-COV-2抗病毒药进行了生物信息学分析，我们发现，我们发现对Vero E6细胞的SARS-COV-2复制抑制了SARS-COV-2复制，并根据有关其他冠状病毒的文献来抑制其他关于其他冠状病毒的文献，这可能会以酪氨酸动物学酶为酪氨酸动物酶抗抑制剂。我们确定了具有溶酶体剂特征的SARS-COV-2抗病毒药簇，这意味着它们是能够渗透到细胞中的亲脂性弱碱基。These agents include cepharentine, chloroquine, chlorpromazine, clemastine, cloperastine, emetine, hydroxychloroquine, haloperidol, ML240, PB28, ponatinib, siramesine, and zotati fi n (eFT226) all of which are likely to inhibit SARS-CoV-2 replication by non-speci fi c（脱靶）的效果，这意味着它们可能不对其“官方”药理学靶标作用，而是通过对包括自噬体，内体和溶酶体在内的嗜酸细胞器的非特征作用来干扰病毒复制。伊马替尼梅赛酸盐并未落入该簇。总而言之，我们根据其理化特征提出了将SARS-COV-2抗病人的初步分类与特异性（靶）与非特殊（非目标）（非目标）药物的特定分类。
CRISPR Cas9 的全基因组脱靶分析 - ...
目标。利用人类 T 细胞的力量进行治疗已导致出现新兴免疫治疗策略的当前范式。T 细胞受体 (TCR) 的基因工程可重定向特异性、消除同种反应性并为新兴的过继性 T 细胞转移 (ACT) 方法带来重大进展和现成的选择。DNA 中的靶向 CRISPR/Cas9 介导的双链断裂可实现敲除或敲入工程。方法。在这里，我们使用治疗相关的核糖核蛋白 (RNP) 递送方法进行 CRISPR/Cas9 介导的 TCR 敲除，以评估基因工程 T 细胞产品的安全性。进行全基因组测序以分析 TCR 基因座处 CRISPR/Cas9 介导的 DNA 双链断裂是否与人类原代 T 细胞中的脱靶事件有关。结果。TCR a 链和 TCR b 链敲除导致高靶向 InDel 频率和功能性敲除。所有预测的脱靶位点都无法通过实验得到确认，而全基因组测序和手动整合基因组学查看器 (IGV) 审查揭示了全基因组范围内 9 个潜在的低频脱靶事件。随后在 7 个可评估位点中的 7 个中进行扩增和靶向深度测序未证实这些低频 InDel。因此，脱靶事件不太可能由 CRISPR/Cas9 工程引起。结论。全基因组测序和靶向深度测序的组合方法证实了使用 CRISPR/Cas9 介导的 TCR 敲除进行的高度特异性基因工程，而没有潜在有害的外显子脱靶效应。
crispr核酸酶脱靶活动和缓解策略
CRISPR的发现允许特定地点的基因组修饰成为现实，现在该技术正在许多人类的临床试验中应用。迄今为止，这项技术在诊所表现出了令人印象深刻的效率，但仍有可能产生CRISPR核酸酶活性的意外在靶向效果的潜力。已经开发出了各种基于计算机的预测工具和经验得出的实验方法，以识别最常见的意外效果 - 与指南RNA同源的基因组位点的小插入和缺失。然而，最近报道了大规模的畸变，例如易位，倒置，缺失，甚至铬虫。使用当前的工作流，表明该领域的主要需求很难检测。在这篇综述中，我们总结了基于潜在的测序解决方案，这些解决方案即使在出现的低频下也可以检测到这些大规模效应。此外，使用CRISPR的许多当前临床试验涉及患者自己的干细胞的体内隔离，改良和重新置换。但是，对基因组编辑工具的直接，体内传递的兴趣越来越大。该策略有可能解决不适合过时操作的细胞类型中的疾病，但体内编辑只有一个预期的结果 - 在感兴趣的细胞类型中靶向编辑。CRISPR活性在意外细胞类型中（无论是在靶点还是靶点）中都是可实现种系传播的组织中的主要安全和道德关注。在这篇综述中，我们总结了当前编辑和交付工具的优势和劣势，以及对脱离目标和离组织CRISPR活动检测的潜在改进。我们还概述了潜在的缓解策略，这些策略将确保CRISPR的安全保持效率的步伐，如果该技术要实现其全部翻译潜力，这是必要的要求。
一种新颖的岩石抑制剂：二甲双胍的脱靶效应
1。引言确定治疗疾病的药物目标和开发新化合物，这些化合物可以通过药物目标相互作用诱导所需的效果，这对研究人员来说是一个非常漫长而昂贵的过程。近年来，除了批准的药物分子的适应症之外，通过鉴定不同和新的靶分子来使用这些药物以不同的指示使用的方法已获得重要性。最近，在计算机模式匹配中，软件被广泛用于识别小分子的新目标。连接图（CMAP）程序是一个基于网络的库，由Broad Institute（美国马萨诸塞州剑桥市）生产。CMAP包括来自各种细胞系（A375，A549，HCC515，HEPG2，HT29，MCF7，PC3，HA1E，VCAP）的150万个基因表达谱，这些基因表达谱是用〜5000个小分子化合物处理的（Lamb等，2006）。该软件是一个目录，比较了小分子引起的基因表达水平的变化的相似性，并评分了相似性。在1996年，Rho激酶（岩石）被确定为Rho A的下游效应子，它介导了许多细胞内信号传导机制（Kimura等，1996; Nakagawa等，1996; Nakagawa等，1996; Ark等，2010;Özdemir
与遗传变异相关的基因组编辑脱靶的可扩展评估
1. 波士顿儿童医院血液科/肿瘤科、丹娜法伯癌症研究所儿科肿瘤科、哈佛干细胞研究所、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、哈佛医学院儿科系，马萨诸塞州波士顿 02115，美国
利用代谢和结构分析促进药物脱靶发现
阐明细胞内药物靶点是一个难题。虽然组学数据的机器学习分析是一种很有前途的方法，但从大规模趋势到特定靶点仍然是一个挑战。在这里，我们开发了一个分层工作流程，以基于代谢组学数据分析和生长拯救实验来关注特定靶点。我们部署这个框架来了解多价二氢叶酸还原酶靶向抗生素化合物 CD15-3 的细胞内分子相互作用。我们利用机器学习、代谢建模和蛋白质结构相似性分析全局代谢组学数据，以确定候选药物靶点的优先顺序。过表达和体外活性测定证实预测候选物之一 HPPK（folK）为 CD15-3 脱靶。这项研究展示了如何将成熟的机器学习方法与机制分析相结合，以提高药物靶点查找工作流程的分辨率，以发现代谢抑制剂的脱靶。