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共价连接的腺病毒-AAV 复合物作为基因治疗的新型平台技术
Logan Thrasher Collins，1,2 Wandy Beatty，3 Buhle Moyo，4 Michele Alves-Bezerra，5 Ayrea Hurley，5 William Lagor，6 Gang Bao，4 Zhi Hong Lu，2 David T. Curiel 2，* 1 圣路易斯华盛顿大学生物医学工程系；2 圣路易斯华盛顿大学放射肿瘤学系；3 圣路易斯华盛顿大学分子微生物学系；4 莱斯大学生物工程系；5 贝勒医学院分子生理学和生物物理学系；6 贝勒医学院综合生理学系，* 通讯作者。摘要：腺相关病毒 (AAV) 作为基因治疗的递送系统取得了巨大成功，但 AAV 仅有 4.7 kb 的包装容量严重限制了其应用范围。此外，通常需要高剂量的 AAV 来促进治疗效果，从而导致急性毒性问题。虽然已经开发了双重和三重 AAV 方法来缓解包装容量问题，但这些方法需要更高的剂量才能确保以足够的频率发生共感染。为了应对这些挑战，我们在此描述了一种由共价连接到多个腺相关病毒 (AAV) 衣壳的腺病毒 (Ad) 组成的新型递送系统，这是一种以较少的 AAV 总量更有效地共感染细胞的新方法。我们利用 DogTag-DogCatcher (DgT-DgC) 分子胶系统构建我们的 AdAAV，并证明这些混合病毒复合物可实现培养细胞的增强共转导。该技术最终可能会通过提供双重或三重 AAV 的替代方案来扩大 AAV 基因递送的实用性，该替代方案可以在较低剂量下使用，同时达到更高的共转导效率。简介尽管腺相关病毒 (AAV) 基因治疗已显示出巨大的前景并已导致 5 种治疗方法获得临床批准，1–3 但该载体的 DNA 包装能力较低（4.7 kb），一直阻碍着它的应用。人们付出了巨大的努力来开发双重 AAV 系统，该系统将治疗基因的两部分放在不同的衣壳中，旨在共同感染相同的细胞。4–7 类似的三重 AAV 系统也已被探索。8,9 双重和三重 AAV 系统可以通过 DNA 反式剪接、RNA 反式剪接或通过分裂内含肽的蛋白质剪接机制将其分裂的基因重新组合成完整形式。5,7 然而，双重和三重 AAV 通常需要更高的剂量才能实现有效的细胞共转导，尤其是在需要全身给药时。10 这是有道理的，因为两三个货物到达同一个细胞的可能性应该大致分别对应于单个货物到达细胞的比例的平方或立方。因此，大多数双重或三重 AAV 策略都集中于可以局部给药到目标组织的应用，例如视网膜基因治疗。5，7–9 双重和三重 AAV 的另一个缺点是，它们可能导致未接收所有货物的细胞产生部分蛋白质产物。5 由于这些部分蛋白质的翻译量通常比所需的治疗性蛋白质还要大，因此它们可能导致严重的毒性。缓解双重和三重 AAV 基因治疗相关问题的新方法将大大提高 AAV 在治疗需要递送大量转基因序列的疾病方面的适用性。为了应对这些挑战，我们在此构建了一种全新的基因递送系统“AdAAV”，它由更大的（直径约 100 纳米）Ad 衣壳组成，衣壳上装饰有
基于第四代全缺失腺病毒载体的强效大流行性禽流感病毒疫苗
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 12 月 30 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.12.30.630761 doi：bioRxiv preprint
重组腺病毒粘膜疫苗的临床前研究，以防止SARS-COV-2感染
迫切需要针对SARS-COV-2开发有效的疫苗，该疫苗也解决了部署，公平通道和疫苗接收的问题。理想情况下，疫苗将防止病毒感染和传播以及预防199疾病。我们以前开发了一种基于口服腺病毒的疫苗技术，该疫苗技术可诱导人类的粘膜和全身免疫力。在这里，我们研究了一系列基于腺病毒的疫苗的免疫原性，这些疫苗表达小鼠中尖峰和核皮质蛋白的全部或部分序列。我们证明，与S1结构域的表达或稳定的尖峰抗原相比，全长，野生型尖峰抗原抗原在外围和肺部的中和抗体显着较高，当疫苗施用粘液剂时。抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞是通过低剂量和高剂量的候选疫苗诱导的。这种全长的尖峰抗原加上核素腺病毒构建体已优先考虑进一步的临床发育。
疫苗与变异病毒：战斗愈演愈烈
• 冠状病毒刺突蛋白基因被植入另一种名为腺病毒 26 的病毒中。 • 腺病毒是一种常见病毒，通常会引起感冒或流感样症状。 • 经过修改的腺病毒可以进入细胞，但无法在细胞内复制或引起疾病 • 强生疫苗是数十年腺病毒疫苗研究的成果。 • 7 月，首个埃博拉疫苗获批。 • DNA 不像 RNA 那样脆弱，腺病毒坚韧的蛋白质外壳有助于保护内部的遗传物质。 • 它可以在 36-46 华氏度下储存，因此更容易分发 • 它是一种单剂量疫苗。
辅助依赖性腺病毒载体在 CRISPR-cas9 介导的肺癌基因治疗中的潜力
摘要 自从利用 CRISPR/Cas9 编辑 DNA 以来，基因治疗领域见证了基因编辑的巨大进步，为治疗囊性纤维化 (CF) 等疾病开辟了新途径。CF 是由囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 基因突变引起的。尽管使用 CRISPR/Cas9 在体外进行基因编辑取得了成功，但在体内使用 CRISPR/Cas9 治疗 CF 肺病仍然存在挑战。将 CRISPR/Cas9 递送到肺部以及难以达到临床疗效所需的效率带来了新的挑战。病毒和非病毒载体已被证明可以成功地在体内递送 DNA，但 CFTR 的持续表达不足。在辅助依赖性腺病毒载体 (HD-Ad) 引入之前，使用第一代病毒载体治疗肺部遗传疾病的临床试验显示疗效有限。由于 HD-Ad 具有容量大、免疫原性低等优点，再加上 CRISPR/Cas9 系统的多功能性，将 CRISPR/Cas9 通过 HD-Ad 递送至气道用于肺部基因治疗具有巨大潜力。在这篇综述中，我们讨论了 CRISPR/Cas9 在 CF 基因治疗中的应用现状、该领域现有的挑战以及 CRISPR/Cas9 在肺部的存在带来的新障碍。通过对这些挑战的分析，我们提出了使用 HD-Ad 载体进行 CRISPR/Cas9 介导的肺部基因治疗的潜力，并以囊性纤维化肺部疾病为治疗模型。关键词：腺病毒，基因治疗，气道基因递送，Cas9，囊性纤维化
新冠病毒疫苗应用技术指南...
疫苗描述 SPUTNIK V 是一种基于两种不同人类腺病毒载体的疫苗，其中整合了 SARS-CoV-2 冠状病毒的遗传物质。腺病毒用作“容器”，将冠状病毒基因带入细胞，并携带信息开始合成蛋白质，从而促进抗体的产生。该疫苗由两部分组成，包括以人腺病毒血清型 26 和 5 为基础的非复制性重组腺病毒作为载体，这两种病毒携带 SARS-CoV-2 S（“刺突”）蛋白基因。通过这种方式，疫苗使接种者的细胞在没有 SARS-CoV-2 病毒的情况下产生 S 蛋白，从而激活接种者的免疫系统，产生针对该病毒的特异性中和抗体，这些抗体与病毒 S 蛋白结合后，可阻止病毒附着在接种者细胞的 ACE-2 受体上，从而使病毒难以进入细胞。 介绍 SPUTNIK V 疫苗针对 COVID-19 使用组合非复制性病毒载体作为平台，分为两部分（第 1 部分为人腺病毒 26，第 2 部分为人腺病毒 5）。每个组件都有一个颜色代码和编号，因此必须遵守组件的应用顺序。该疫苗可以存在于：
基于mRNA和腺病毒的SARS-COV-2疫苗对调节性T细胞的相反影响：一项初步研究
1罗马萨皮恩扎大学转化和精密医学系意大利蒙扎4萨皮恩扎罗马大学实验医学系罗马萨皮恩扎（Sapienza），Viale dell'universit - 37，00185意大利罗马 *通信：marcella.visentini@uniroma1.it†这些作者对这项工作也同样做出了贡献。
通过逃避免疫的猴腺病毒载体进行全内皮细胞的体内编辑
源自成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)-Cas9 位点特异性核酸酶系统的生物学应用继续影响和加速基因治疗策略。在临床治疗环境中，安全有效地将 CRISPR/Cas9 系统共递送至靶体细胞至关重要。非病毒和病毒载体系统都已应用于此递送。尽管进行了出色的原理验证研究，但可用的载体技术仍然面临着限制 CRISPR/Cas9 辅助基因治疗应用的挑战。值得注意的是，强制的基因编辑组件共递送必须在可能存在预先形成的抗载体免疫的情况下完成。此外，必须寻求方法来限制脱靶编辑的可能性。为此，我们利用腺病毒 (Ad) 的分子混杂性来满足 CRISPR/Cas9 辅助基因治疗的关键要求。在这方面，我们努力对猿猴（黑猩猩）腺病毒分离株 36 (SAd36) 进行衣壳工程改造，以实现对载体趋向性的定向修饰。衣壳中整合有髓细胞结合肽 (MBP) 的 SAd36 载体允许对血管内皮进行选择性体内修饰。重要的是，血管内皮可以作为与几种遗传性疾病相关的血清因子缺乏的有效非肝细胞来源。除了允许重定向趋向性之外，非人类灵长类动物腺病毒的衣壳工程改造还提供了规避预先形成的载体免疫的方法。在此，我们生成了一个 SAd36.MBP 载体，该载体可以作为单一静脉给药剂，允许对小鼠脾脏、大脑和肾脏的内皮靶细胞进行有效和选择性的体内编辑。数据可用性：支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。
使用腺病毒 - 抗体分子胶结合物在体内靶向基因递送
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2025年1月27日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2025.01.24.634677 doi：biorxiv preprint