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World File Search System致死
抗靶标、抗 SARS-CoV-2 线索、药物和药物发现——遗传学联盟观点
摘要：与其他人类致病冠状病毒的蛋白质相比，针对主要 SARS-CoV-2 靶标（主蛋白酶、刺突蛋白和 RNA 聚合酶）的最先进抗病毒分子可能具有短暂的临床疗效。积累有关靶标结构基础、其突变进展和与病毒复制相关的生物学意义的机制的知识，可以设想在 COVID-19 流行和未来冠状病毒爆发的背景下开发更有针对性的治疗方法。仅基于这些靶标的序列信息分析来识别进化模式可以为宿主-病原体相互作用和适应的分子基础提供有意义的见解，从而导致耐药现象。在此，我们将探讨观察到的和预测的突变的研究如何为所谓的“合成致死”策略应用于 SARS-CoV-2 主蛋白酶和刺突蛋白提供有价值的建议。遗传学证据与药物发现之间的协同作用可能会优先考虑开发新型长效抗病毒药物。■ 介绍
癌症
简单总结：食管腺癌 (EAC) 是食管癌的两种主要亚型之一。EAC 是一种致死率极高的疾病，在西方国家发病率不断上升。EAC 与慢性胃食管反流病和巴雷特食管有关，主要发生在远端食管。在过去的几十年里，人们做出了很大的努力来改善治疗策略，包括放化疗、靶向治疗和免疫治疗方案。尽管采用了多模式疗法，但 EAC 患者的生存率仅略有改善，EAC 治疗尚未取得重大突破。我们旨在总结有关 EAC 综合分子景观的文献，以阐明 EAC 恶性行为和不良预后的潜在因素。我们详细讨论了 EAC 的病因、遗传学、表观遗传学和组织学，以及目前采用的治疗方法。从本综述中更好地了解 EAC 的分子生物学可能会为未来开发新疗法提供线索。
质体酪蛋白水解蛋白酶OsClpR1调控水稻叶绿体发育和叶绿体RNA编辑
背景：植物质体酪蛋白水解蛋白酶（Clp）是质体蛋白酶网络的核心部分，由多个亚基组成。许多Clp在植物尤其是作物中的分子功能尚不明确。结果：本研究鉴定出水稻白化致死突变体al3，该突变体产生白化叶片并在幼苗期死亡。分子克隆表明，AL3编码质体酪蛋白水解蛋白酶OsClpR1，与拟南芥ClpR1同源，靶向叶绿体。与野生型相比，al3突变体中的叶绿体结构发育不良。OsClpR1在水稻所有组织中组成性表达，尤其是在幼叶中。OsClpR1突变影响叶绿素生物合成和叶绿体发育相关基因的转录水平。三个叶绿体基因（ rpl2 ， ndhB ， ndhA ）的RNA编辑效率在 al3 中显著降低。利用酵母双杂交筛选发现OsClpR1与OsClpP4，OsClpP5，OsClpP2和OsClpS1发生相互作用。
2025 - 2027 OTS 战略计划
我们的关键和紧迫任务是拯救生命。OTS 通过制定和实施公路安全计划来实现这一目标，这些计划解决了我们面临的最大交通安全挑战。这些计划为安全系统提供了重要的保护层。我们在制定 OTS 战略计划时考虑到了 CalSTA 的“核心四”和安全系统方法。我们需要所有可用的工具来减少事故——基础设施、教育、执法、车辆安全和应急响应——因为所有这些都从非常不同的角度处理道路安全问题。虽然我们与安全合作伙伴合作推进人口层面的干预措施，但行为安全计划在对抗最危险的问题领域（例如酒驾和分心驾驶、超速和缺乏约束）方面仍然至关重要，这些问题仍然是三分之一致命事故的致死因素。我们在行为安全方面的作用是确保我们投资于解决这些问题的对策，同时也与系统其他部分的同行密切协调和合作，以确保安全网尽可能强大。
赛拉嗪在致命阿片类药物过量中的作用
最近的《发病率和死亡率周报》（MMWR）调查了赛拉嗪在致命药物过量中的作用。赛拉嗪不是管制物质，未获准用于人类。它是一种兽药，用作具有镇痛作用的镇静剂。i 美国疾病控制和预防中心（CDC）使用国家意外药物过量报告系统（SUDORS）评估赛拉嗪在毒理学中出现的频率以及其导致死亡的频率。分析发现，在 2019 年 38 个州和哥伦比亚特区报告的 45,676 起过量死亡病例中，1.8% 的死亡病例在毒理学中检测到赛拉嗪，在 64.3% 的毒理学检测到赛拉嗪的死亡病例中，赛拉嗪被列为死因 ii。佛蒙特州卫生部门调查了赛拉嗪在佛蒙特州阿片类药物过量致死事件中所起的作用。
克服对激酶抑制剂的耐药性
摘要：蛋白激酶 (PK) 在细胞增殖和存活中起着至关重要的作用，因此其失调是实体和血液系统恶性肿瘤发病机制中的常见事件。靶向 PK 一直是癌症治疗中一种有前途的策略，目前有多种针对 PK 的已获批准的抗癌药物。然而，耐药现象仍然是一个有待解决的障碍，克服耐药性是一个需要实现的目标。慢性粒细胞白血病 (CML) 是第一个也是最好的可以通过分子疗法靶向的癌症例子之一；因此，它可以作为其他癌症的模型疾病。本综述旨在总结有关 PK 抑制疗法耐药性的主要机制的最新知识，并概述正在探索的克服耐药性的主要策略。还将讨论分子诊断和疾病监测在对抗耐药性方面的重要性。关键词：蛋白激酶、慢性粒细胞白血病、酪氨酸激酶抑制剂、合成致死
通过基因组编辑部分抑制基因功能的新技术...
（说明）[背景]试图研究基因的作用时，一种方法是防止基因工作并分析其结果。 CRISPR-CAS9是一种基因组编辑方法之一，被广泛用于停止此类基因的功能。但是，许多生存必不可少的基因很难研究，因为功能障碍可能会产生致命作用。在此类问题的情况下，研究是通过部分抑制基因功能而不是完全停止基因功能来完成的。但是，许多用于此目的的实验方法都是困难且不稳定的，并且希望开发一种简单稳定的方法来抑制基因功能。因此，在这项研究中，我们通过设计CRISPR-CAS9的使用来开发一种简单而稳定的方法，用于产生部分抑制突变体。 [研究含量]基因组DNA是生物生物的蓝图，遵循称为中心教条 *2的基本原理，并产生mRNA和蛋白质以调节细胞的功能。在“真核生物”中，是含有拟南芥 *3的植物，包括人类在当前研究中使用的动物，在从DNA产生mRNA之后，将部分mRNA切除（拼接 *4）形成成熟的mRNA。 DNA包含控制剪接的序列，但是如果在此部分发生异常，则剪接后的mRNA和蛋白质序列将变得异常。 在这项研究中，使用CRISPR-CAS9进行了基因组编辑，以创建这种异常。 CRISPR-CAS9系统旨在针对使用Gene HPY2控制剪接的序列，据报道，该基因在拟南芥中的功能显着降低，据报道，该拟南芥在模型植物的拟南芥中发芽的几天内致死。结果，我们成功地创建了拟南芥，该拟南芥具有一个序列，其中剪接控制顺序按预期去除。此外，我们证实了拟南芥中从HPY2基因产生的成熟mRNA序列比正常生成的成熟mRNA序列略短。与正常的蛋白质相比，由该mRNA产生的蛋白质可能缺乏一些序列。但是，保留了粗糙的结构，表明某些蛋白质的功能可能仍然存在。实际上，本研究中产生的突变体HPY2-CR3能够比完全失去已知HPY2基因的功能并受到致命影响的功能的寿命更长，并且有些人能够成长为可以开花的阶段。
附录 2：心血管疾病对卡姆登的影响
附录 2：心血管疾病对卡姆登的影响 在卡姆登，心血管疾病是继癌症之后第二大致死原因，也是导致残疾的主要原因。然而，它往往可以通过健康的生活方式来预防。可以改变、治疗或控制的主要风险因素包括高血压、高胆固醇、超重或肥胖、吸烟、运动不足和糖尿病等。据估计，在全国范围内，如果能更好地检测和管理高血压、高胆固醇和心房颤动，未来三年将有可能预防超过 9,000 次心脏病发作和至少 14,000 次中风。据估计，在伦敦中北部，这可以预防 230 次心脏病发作和 630 次中风，节省 1,150 万英镑。过去 15 年来，心血管疾病导致的过早死亡显著减少，但在卡姆登，心血管疾病仍然是造成健康不平等的主要原因，过早死亡存在明显的社会经济梯度：心血管疾病影响许多居民，其中许多人并不知道自己患有心脏病
背景文件 2023 年 5 月 24 日 - 加州议会
公共安全委员会和卫生委员会议员 Haney、Wood 和 Jones-Sawyer，主席 1021 O Street，1100 室 - 2023 年 5 月 24 日上午 9:00 至下午 12:30 背景 去年，近 12,000 名加州人死于药物过量。1 这场危机始于二十年前，最初与处方阿片类药物有关，后来与海洛因有关。在过去几年中，非法芬太尼（一种合成阿片类药物）在过量死亡人数方面超过了其他药物。芬太尼的药效是海洛因的 50 倍，是吗啡的 100 倍。芬太尼既可用于止痛药，也可用于非法用途。街头的大部分非法芬太尼都是在国外制造的，并通过美国南部边境运入美国。在加州，阿片类药物过量致死人数在 2019 年至 2021 年（有详细数据可查的最近一年）之间翻了一番。2 芬太尼占这些死亡人数的 83%。2021 年，近 6,000 名加州人死于芬太尼，远远超过
泛素化级联调节癌症中的综合应激反应和生存
在某些情况下，突变致癌基因的小分子抑制剂的鉴定导致了显著的肿瘤反应。尽管取得了这些成功，但许多癌症并不含有可用药的致癌基因突变，单一药物疗法很少导致肿瘤完全消退。为了系统地鉴定出其表达对于癌细胞系亚群的增殖和/或存活必不可少的基因，我们和其他人开发了基因组规模的方法，在数百种癌细胞系中进行功能丧失[RNA干扰（RNAi）和CRISPR-Cas9]筛选，以鉴定出特定环境下的必需基因（1-7）。这些努力已鉴定出WRN是微卫星不稳定癌症中的合成致死靶点，PRMT5是MTAP缺失肿瘤中的必需基因，以及透明细胞卵巢癌中的选择性EGLN1依赖性（8-12）。这些研究大多侧重于鉴定特定环境下细胞适应性所需的单个基因。然而，其他研究已经利用这些癌细胞系的基因依赖性模式来揭示基因