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World File Search System致死
量子石英
ACGIH 美国政府工业卫生学家会议 CAS # 化学文摘服务编号 - 用于唯一标识化学化合物 CNS 中枢神经系统 EC 编号 - 欧洲共同体编号 EMS 紧急计划（危险货物船舶紧急程序） GHS 全球协调系统 GTEPG 集团文本紧急程序指南 IARC 国际癌症研究机构 LC50 50% 致死浓度/半数致死浓度 LD50 50% 致死剂量/半数致死剂量 mg/m³ 毫克/立方米 OEL 职业接触限值 pH 值与氢离子浓度有关，使用 0（高酸性）至 14（高碱性）的等级。 ppm 百万分率 STEL 短期接触限值 STOT-RE 特定目标器官毒性（重复接触） STOT-SE 特定目标器官毒性（单次接触） SUSMP 药品和毒物统一分类标准 SWA 澳大利亚安全工作协会 TLV 阈限值 TWA 时间加权平均值
使用扰动筛选对癌症中的合成致死相互作用进行通路驱动分析
当直接针对驱动基因不可行时，合成致死为开发有效的癌症治疗干预措施提供了一种有前途的方法。在本研究中，我们全面分析了大规模 CRISPR、shRNA 和 PRISM 筛选，以确定泛癌症和 12 种单独癌症类型中潜在的合成致死 (SL) 相互作用，使用一种新的计算框架，该框架利用关键驱动基因的生物学功能和信号通路信息来减轻不同癌细胞系中背景基因改变的混杂影响。这种方法已成功鉴定出几种假定的 SL 相互作用，包括泛癌症中的 KRAS-MAP3K2 和 APC-TCF7L2，以及肝癌、血癌、皮肤癌和胃癌中的 CCND1-METTL1、TP53-FRS3、SMO-MDM2 和 CCNE1-MTOR。此外，我们通过 PRISM 药物筛选提出了几种 FDA 批准的针对各种癌症类型的癌症靶向药物，例如用于治疗 VHL 突变肾癌的卡巴他赛和用于治疗 NRAS 或 KRAS 突变肺癌的阿来替尼。利用通路信息可以增强 shRNA 和 CRISPR 筛选的一致性，并提供临床相关发现，例如 SRC 抑制剂达沙替尼对 WNT 信号通路突变的结肠直肠癌患者的潜在疗效。这些分析表明，考虑信号通路信息可以识别更有希望的 SL 相互作用。
研究二甲双胍和昔罗舍平对 PC3 和 THP-1 癌细胞系的合成致死率
摘要 口服抗糖尿病药二甲双胍已被证实在各种癌细胞系中具有抗肿瘤活性，与线粒体复合物 I 的抑制有关。然而，临床前研究一直难以证明这种抗肿瘤活性，其利用的二甲双胍浓度与标准抗糖尿病剂量可达到。研究表明，二甲双胍与抗高血压药物昔洛舍平联合使用，通过抑制单羧酸转运蛋白 (MCT)1/MCT4，可降低二甲双胍的治疗阈值并使癌细胞对杀伤敏感。这些药物之间的强相互作用可引起对转化细胞特有的合成致死性。这项初步研究旨在通过测量 PC3（粘附）和 THP-1（悬浮）癌细胞系中的细胞活力和细胞外乳酸来研究二甲双胍的抗肿瘤作用及其与昔洛舍平的协同关系。总体而言，PC3 细胞系对二甲双胍和昔罗舍平联合治疗或单独使用其中一种药物的治疗反应更好；然而，在两种细胞系中均未观察到合成致死。在两种细胞系中，二甲双胍和昔罗舍平之间的相互作用在细胞活力测定中并不具有统计学意义（p>0.05）。通过测量细胞外乳酸对 MCT1/MCT4 抑制的分析并不具有统计学意义（p>0.05），并且结果尚无定论。此外，在某些治疗组中，细胞系的性质（粘附或悬浮）具有统计学意义（p<0.05），这表明这可能在药物治疗的疗效中发挥作用。需要进一步研究以更好地了解二甲双胍和昔罗舍平合成致死以及昔罗舍平 MCT1/MCT4 抑制的潜在细胞机制。未来的研究应侧重于实现能够在体内表现出抗肿瘤作用的二甲双胍剂量。关键词：二甲双胍、昔罗舍平、THP-1、PC3、单羧酸转运蛋白、MCT1、MCT4、粘附细胞系、悬浮细胞系、前列腺癌、急性髓细胞白血病、抗肿瘤、合成致死。
保守的基因内容和独特的系统发育历史是 Triturus 平衡致死系统背后的“bloopergene”的特征
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2024 年 10 月 25 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.10.25.620277 doi：bioRxiv 预印本
功能筛查可识别强效癌症
摘要 现在可以使用高通量遗传扰动筛选系统地识别癌细胞系中的遗传相互作用（包括合成致死效应）。尽管取得了这一进展，但很少有遗传相互作用在多项研究中得以重现，而且许多相互作用似乎具有高度的环境特异性。在这里，通过开发一种新的计算方法，我们确定了 220 种强大的驱动基因相关遗传相互作用，这些相互作用可以在独立实验和非重叠细胞系组中重现。对这些相互作用的分析表明：(i) 致癌基因成瘾效应比致癌基因相关的合成致死效应更强大；(ii) 强大的遗传相互作用在蛋白质产物物理相互作用的基因对中富集。利用后一种观察结果，我们使用蛋白质-蛋白质相互作用网络来识别与乘客基因改变相关的强大合成致死效应，并验证了两种新的合成致死效应。我们的结果表明，蛋白质-蛋白质相互作用网络可用于优先考虑对肿瘤异质性更具鲁棒性的治疗靶点。
“第四波”
美国的药物过量流行病非常复杂，大致可分为三波因过量死亡事件，即处方阿片类药物（第一波）、海洛因（第二波）和芬太尼（第三波）。1,2 从 2013 年到 2021 年，因芬太尼过量死亡的人数增加了 84 倍，总计近 261,000 人丧生。3 然而，非阿片类药物也经常导致致命的阿片类药物过量，而我们对多种药物使用如何影响过量脆弱性和治疗反应的理解仍然相对有限。4,5 最近，出现了涉及芬太尼和兴奋剂（即甲基苯丙胺和/或可卡因）的“第四波”药物过量死亡事件。 6 2010 年，全国范围内，兴奋剂与芬太尼过量致死病例的比率不到 1%。到 2021 年，兴奋剂与芬太尼共同致死病例的比率有所上升，占所有芬太尼过量致死病例的近三分之一（32.3%）。7
扩展和转化癌症合成弱点
9:30-9:40 通过 ATX020 抑制 KIF18A，可通过与染色体不稳定性发生的合成致死相互作用导致有丝分裂停滞和强大的抗肿瘤活性* Maureen Lynes，Accent Therapeutics，马萨诸塞州列克星敦 9:40-9:45 讨论/问答 9:45-9:55 Nimbolide 靶向 RNF114 诱导 PARP1 的捕获和 BRCA 突变癌症中的合成致死* Yonghao Yu，哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医学院，纽约，纽约 9:55-10:00 讨论/问答休息 上午 10:00-10:30 | Grand Salon Opera Foyer 不符合 CME 资格 全体会议 2：合成致死机制 上午 10:30-12:30 | Grand Salon Opera AB 会议主席：Zuzana Tothova，Dana-Farber 癌症研究所，马萨诸塞州波士顿 CME 合格 10:30-10:50 黏连蛋白突变型髓系恶性肿瘤的治疗脆弱性 Zuzana Tothova 10:50-11:00 讨论/问答 11:00-11:20 SWI/SNF 突变型癌症的合成致死率 Charles W.M.Roberts，圣犹大儿童研究医院，田纳西州孟菲斯 11:20-11:30 讨论/问答 11:30-11:50 RAP1GDS1 的长异构体是 RAS 驱动的肺腺癌中的合成脆弱性 E. Alejandro Sweet-Cordero，加利福尼亚大学旧金山分校，加利福尼亚州旧金山
DNA 靶向药物的生物学和开发，重点关注癌症的合成致死、DNA 修复和表观遗传修饰：综述
摘要：DNA 靶向药物是专门为癌症治疗而开发的一类药物，可直接影响涉及 DNA 的各种细胞过程。这些药物旨在通过专门针对癌症生长所必需的分子或途径来提高治疗效果并最大限度地减少副作用。与传统化疗药物不同，最近的发现已经产生了具有更高有效性的 DNA 靶向药物，新一代药物有望具有更高的特异性和效力。2001 年人类基因组测序标志着一个变革性的里程碑，为靶向治疗和精准医疗的发展做出了重大贡献。精准医疗的预期进展与合成致死、DNA 修复和表达调控机制（包括表观遗传修饰）的不断发展密切相关。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析等技术的集成进一步增强了我们阐明关键调控因子的能力，有望迎来更有效的精准医疗时代。基因组知识与技术进步的结合导致以精准医疗为重点的临床试验激增。这些试验利用生物标记物来识别基因变异、对潜在治疗靶点进行分子分析，以及针对多种基因变异制定个性化癌症治疗方案。基因组学的发展趋势促使治疗模式从以肿瘤为中心转变为基于每位患者的生物标记物分析的个性化基因组导向治疗。目前的治疗策略包括识别靶基因或通路、探索影响这些靶点的药物以及预测不良事件。本综述重点介绍了结合 DNA 靶向药物的策略，例如 PARP 抑制剂、SLFN11、甲基鸟嘌呤甲基转移酶 (MGMT) 和 ATR 激酶。
