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World File Search System致癌性
致癌性检测...
*本附录是对 S1 指南 (S1A、S1B 和 S1C(R2)) 的补充，并非旨在取代现有的 S1B 指南。法律声明：本文件受版权保护，除 ICH 徽标外，可根据公共许可使用、复制、纳入其他作品、改编、修改、翻译或分发，但必须始终承认 ICH 对该文件的版权。如果对文件进行任何改编、修改或翻译，必须采取合理步骤清楚地标记、划定或以其他方式标识对原始文件所做的更改或基于原始文件所做的更改。必须避免给人留下任何印象，即原始文件的改编、修改或翻译得到了 ICH 的认可或赞助。该文件按“原样”提供，不提供任何形式的担保。在任何情况下，ICH 或原始文件的作者均不对因使用该文件而产生的任何索赔、损害或其他责任负责。上述许可不适用于第三方提供的内容。因此，对于版权属于第三方的文件，复制必须获得该版权持有者的许可。
遗传毒性、致癌性
Druckrey 等人的经典实验描述了两个基本现象：即使最小剂量0.05mg/kg也会导致T50%的肿瘤发生率，即50%的测试动物携带至少一个肿瘤。因此，T50% 不是累积总剂量的函数，但是剂量率越小，T50% 发生的潜伏期就越长。在最小剂量率下，测试动物物种的自然寿命（大鼠约为 1000 天）变得有限，即动物甚至在有机会达到 T50% 之前就死亡了。这也清楚地说明了动物实验中的外推问题。如果在普通实验动物中以小剂量（与环境相关）测试致癌物，这并不一定意味着预期寿命较长的物种（例如人类，85 岁）在相同暴露下不会形成肿瘤。这种现象还解释了为什么近几十年来人类某些肿瘤的发病率有所增加：由于各种死亡原因（如传染病）的消除，预期寿命的增加增加了致癌物质暴露以癌症形式表现出来的概率。另一方面，由于含有诱发因素（亚硝胺）的饮食负荷减少，人类某些类型的肿瘤呈现下降趋势（例如胃粘膜肿瘤）。
同时抑制癌症治疗的致癌性和野生型Ras-GTP
数据图4b）。RMC-7977的积累显着更大，在1 µM时没有差异，估计浓度与细胞CYPA结合以接近饱和度（图2d）。总的来说，这些观察结果表明，RMC-7977的细胞效力取决于受细胞内CYPA蛋白表达驱动的二进制复合物的细胞内浓度。CYPA在细胞中高度丰富（中位浓度= 12.3 µm），如在15个细胞系中测量（扩展数据图。4C），与体外培养的相应细胞相比，体内细胞系的异种移植物（CDX）肿瘤的CYPA表达更高（扩展数据图4D）。最后，CYPA在癌症类型中大量表达，并且表现出低
S1B(R1) 药物致癌性检测 S1B 附录
1 本指南由人用药品注册技术要求国际协调会 (ICH) 专家工作组 (安全) 制定，并根据 ICH 流程接受了监管机构的咨询。本文件已于 2022 年 8 月在 ICH 流程第 4 步获得 ICH 大会的认可。在流程第 4 步，建议 ICH 地区监管机构采用最终草案。 2 我们会定期更新指南。如需获取指南的最新版本，请查看 FDA 指南网页 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents。 3 括号中的数字反映了 ICH 指导委员会于 2022 年 8 月在 ICH 流程第 4 步认可的文件的组织细目。
fbxw7 -notch互动组：一种泛素蛋白酶体系统诱导的串扰调节人体组织中的致癌性转化
图1 E3泛素连接酶和SCF型E3连接酶复合物的结构域结构：A，常见的结构是E3泛素连接酶复合酶配合物，介导许多细胞蛋白的靶向降解。In targeting substrate proteins for degradation, ubiquitin is passed from an E1 ubiquitin-activating enzyme to an E2 ubiquitin-conjugating enzyme to the protein substrate, with the final step (ligating ubiquitin to the substrate) catalyzed by an E3 ubiquitin ligase.b，已知SCF复合物是E3连接酶，而SCF型E3连接酶中的每个复合酶都与一组衔接蛋白相互作用，这些衔接蛋白通过特定的蛋白质 - 蛋白质相互作用域募集不同的结合伴侣，例如WD40 repots，例如重复（LRR）（LRR）（LRR），并在protitate sisstrate for Protiate Degradation degradation。这个数字是由作者（N.K.J.）创建的使用网站https://app.biorender.com [校正于2021年4月27日，在第一次在线出版物之后：图2中的一个错字]
药物中的杂质亚硝胺；健康风险评估与缓解研讨会第一天
• 已知的 300 多种 NOC 在动物实验中超过 90% 具有致癌性。• NDMA、NDEA 和烟草特有的 NOC（如 NNK）对非常广泛的动物物种产生致癌作用，甚至包括亚人类灵长类动物。没有发现任何物种具有抗性。• 结构-活性研究有助于确定导致致癌性的结构元素，反之亦然，有助于确定消除致癌性的结构元素。• NOC 的有机向性作用是此类化合物的一个特征：肿瘤可在靶器官中特异性诱发，包括肺、鼻腔、食道、胃、胰腺、结肠、膀胱、中枢神经系统。• NOC 的生物活化及其与关键细胞靶标的相互作用在动物和人体组织中基本相似。
石棉对人类的毒性摘录：
分类等级：A；人类致癌物。分类依据：研究人员和研究人群一致观察到，职业暴露工人的肺癌、间皮瘤和胃肠道癌死亡率和发病率增加。对两种大鼠进行的吸入性动物研究显示，肺癌和间皮瘤的结果相似。关于食入致癌性的动物证据有限（雄性大鼠喂食中等长度的温石棉纤维，即长度大于（>）100 米，会形成良性息肉），这方面的流行病学数据不足。人类致癌性数据：足够。动物致癌性数据：足够。[美国环境保护署的综合风险信息系统 (I RIS)。石棉综述 (1332 - 21 - 4)。自 2000 年 3 月 15 日起可用：
通过 CRISPR/Cas9 基因组编辑使结肠癌干细胞中的白细胞介素-30 失活可抑制其致癌性并提高宿主生存率
摘要背景结直肠癌 (CRC) 是全球癌症相关死亡的主要原因，其进展是由结直肠癌干细胞 (CR-CSC) 驱动的，而结直肠癌干细胞受内源性和微环境信号的调控。白细胞介素 (IL)-30 已被证明对 CSC 活力和肿瘤进展至关重要。它是否参与 CRC 肿瘤发生并影响临床行为尚不清楚。方法通过蛋白质印迹、免疫电子显微镜、流式细胞术、细胞活力和球体形成试验确定 CRC 干细胞和非干细胞中 IL30 的产生和功能。CRISPR/Cas9 介导的 IL30 基因缺失、RNA-Seq 以及在 NSG 小鼠中植入转染或删除 IL30 基因的 CR-CSC 可以研究 IL30 在 CRC 致癌作用中的作用。CRC 样本的生物信息学和免疫病理学强调了临床意义。结果我们证明 CR-CSC 和 CRC 细胞均表达膜锚定 IL30，该 IL30 通过 WNT5A 和 RAB33A 调节其自我更新和/或增殖和迁移，主要通过上调 STAT3 上的 CXCR4 来调节，而 IL30 基因缺失会抑制 CXCR4 以及 WNT 和 RAS 通路。IL30 基因缺失会下调蛋白酶（如 MMP2 和 MMP13）、趋化因子受体（主要是 CCR7、CCR3 和 CXCR4）以及生长和炎症介质（包括 ANGPT2、CXCL10、EPO、IGF1 和 EGF）的表达。这些因素有助于 IL30 驱动的 CR-CSC 和 CRC 细胞扩增，而选择性阻断可消除这种扩增。 IL30 基因缺失的 CR-CSC 表现出降低的致瘤性，并在 80% 的小鼠中产生生长缓慢且转移性低的肿瘤，这些小鼠的存活时间比对照组长得多。对“结肠直肠腺癌 TCGA Nature 2012”集的生物信息学和 CIBERSORTx 以及对临床 CRC 样本中 IL30 表达的形态学评估表明，CRC 和浸润白细胞中缺乏 IL30 与总生存期延长相关。结论 IL30 是一种新的 CRC 驱动因素，因为其失活会禁用致癌途径和多个自分泌环路，从而抑制 CR-CSC 的致瘤性和转移能力。CRISPR/Cas9 介导的 IL30 靶向性的发展可以改善当前的 CRC 治疗前景。
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未列出任何成分。· 可能的暴露途径：食入。吸入。眼睛接触。皮肤接触。· 急性效应（急性毒性、刺激性和腐蚀性）：吞咽有害。· 重复剂量毒性：无相关信息。· CMR 效应（致癌性、致突变性和生殖毒性）· 生殖细胞致突变性：根据现有数据，未满足分类标准。· 致癌性：根据现有数据，未满足分类标准。· 生殖毒性：根据现有数据，未满足分类标准。· STOT-单次暴露：根据现有数据，未满足分类标准。· STOT-重复暴露：根据现有数据，未满足分类标准。· 吸入危害：根据现有数据，未满足分类标准。