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乳腺癌对芳香化酶抑制剂耐药性的基因组图谱
芳香化酶抑制剂 (AI) 是广泛用于治疗雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患者的药物。耐药性是芳香化酶抑制疗法的主要障碍。获得性 AI 耐药性的背后有多种原因。本研究旨在确定接受非甾体 AI（阿那曲唑和来曲唑）的患者获得性 AI 耐药性的可能原因。我们使用了来自 Cancer Genomic Atlas 数据库的乳腺浸润性癌的基因组、转录组、表观遗传和突变数据。然后根据患者对非甾体 AI 的反应将数据分为敏感组和耐药组。研究包括 150 名患者的敏感组和 172 名患者的耐药组。对这些数据进行汇总分析，以探究可能导致 AI 耐药性的因素。我们在两组中确定了 17 个差异调控基因 (DEG)。然后，对这些 DEG 进行甲基化、突变、miRNA、拷贝数变异和通路分析。预测了最常突变的基因（FGFR3、CDKN2A、RNF208、MAPK4、MAPK15、HSD3B1、CRYBB2、CDC20B、TP53TG5 和 MAPK8IP3）。我们还确定了一个关键 miRNA - hsa-mir-1264，它调节 CDC20B 的表达。通路分析显示 HSD3B1 参与雌激素生物合成。这项研究揭示了可能与 ER 阳性乳腺癌 AI 耐药性的发展有关的关键基因的参与，因此可能作为这些患者的潜在预后和诊断生物标志物。
异山梨酸钾成为芳香化酶 i 的潜在抑制剂
一旦乳腺癌通过转移扩散到远处器官，其预后相对较差。转移性乳腺癌细胞通过上皮-间质转化和表观遗传调控机制从肿瘤微环境中获得侵袭性特征。细胞色素 p450 19A1 (CYP19A1; EXC 1.14.1) 是一种芳香酶，由雌激素分泌细胞在内质网中产生，可将雄激素转化为雌激素。位于 15 号染色体的基因 CYP19A1 编码的人胎盘芳香酶对于雄烯二酮芳香化为雌酮至关重要。在女性人群中，乳腺癌是死亡的主要原因。在健康女性中，雌激素不仅主要分泌在卵巢中，还分泌在乳腺、骨骼、皮肤和脂肪组织中。然而，绝经后，雌激素主要在乳腺组织中产生。此外，约 60% 的绝经前癌症和 75% 的绝经后癌症都依赖雌激素。雌激素生物合成的转化过程包括雄激素 19-甲基的羟基化，随后甲基被同时消除，导致 A 环芳香化（图 2）[3]。
全脑突触输入至内侧杏仁核中芳香化酶表达神经元表明存在调节社会行为的复杂回路
在这里，我们使用狂犬病追踪和光片显微镜揭示了对大脑区域的客观看法，这些区域为内侧杏仁核中表达芳香化酶的细胞提供特定输入，这些神经元在产生性别特异性社会行为方面发挥着巨大作用。虽然这些细胞的下游投射是已知的，但对内侧杏仁核中表达芳香化酶的细胞的具体输入仍然未知。我们观察到与内侧杏仁核建立的连接（例如，终纹床核和副嗅球），这表明芳香化酶神经元是传出输入的主要靶细胞类型，包括来自与养育和攻击相关的区域。我们还从涉及新陈代谢、恐惧和焦虑以及记忆和认知的区域发现了新的和意想不到的输入。这些结果证实了内侧杏仁核在性别特定的社会认知和社会行为中的核心作用，并指出其芳香化酶表达神经元在整合多种感觉和稳态因素方面发挥着更广泛的作用，这些因素可能用于调节许多其他社会行为。
全脑突触输入芳香酶
在这里，我们使用狂犬病追踪和光片显微镜揭示了对大脑区域的客观看法，这些区域为内侧杏仁核中表达芳香化酶的细胞提供特定输入，这些神经元在产生性别特异性社会行为方面发挥着巨大作用。虽然这些细胞的下游投射是已知的，但对内侧杏仁核中表达芳香化酶的细胞的特定输入仍然未知。我们观察到与内侧杏仁核（例如，终纹床核和副嗅球）的已建立连接，这表明芳香化酶神经元是传出输入的主要靶细胞类型，包括来自与养育和攻击相关的区域。我们还从涉及新陈代谢、恐惧和焦虑以及记忆和认知的区域发现了新的和意想不到的输入。这些结果证实了内侧杏仁核在性别特异性社会 14 识别和社会行为中的核心作用，并指出其芳香化酶表达神经元在 15 多种感觉和稳态因素的整合中发挥着更广泛的作用，这些因素可能用于调节许多其他 16 社会行为。 17
报告 KISQALI®-Ribociblib
临床疗效总结：NATALEE (NCT03701334) 是一项全球性、III 期、多中心、随机、开放标签试验，受试者为 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者，不论绝经状态如何，以及男性，旨在评估辅助治疗ribociclib 联合 ET 的疗效和安全性。受试者为年龄≥18 岁、患有 IIA 期、IIB 期或 III 期疾病（根据 AJCC 癌症分期手册第 8 版中的解剖分类）、初次诊断时间⩽随机分组前 18 个月且 ECOG-PS 为 0 或 1 的患者。接受标准新辅助 ET 的患者符合条件，但治疗开始时间⩽随机分组前 12 个月；接受过新辅助化疗或辅助放疗的患者必须在随机分组前 14 天以上完成这些治疗。患者 (N=5101) 以 1:1 的比例随机接受口服瑞博西尼联合 NS 芳香化酶抑制剂 (N=2549) 或单独接受 NS 芳香化酶抑制剂 (N=2552)。瑞博西尼 400 毫克以 28 天为一个周期给药，采用 3 周给药 1 周停药的方案。NS 芳香化酶抑制剂由医生决定，可以是来曲唑 (2.5 毫克/天) 或阿那曲唑 (1 毫克/天)。男性和绝经前女性还每 28 天服用一次 3.6 毫克戈舍瑞林。在没有复发或不可接受的毒性的情况下，瑞博西尼给药时间长达 36 个月。在 ITT 人群中，主要终点是研究者根据 STEEP 标准评估的 iDFS。中位随访时间为 44.2 个月，ribociclib 联合 NS 芳香化酶抑制剂治疗 36 个月时的 iDFS 率为 90.8%（95% CI，89.3 至 91.8），而 NS 芳香化酶抑制剂单药治疗 36 个月时的 iDFS 率为 88.1%（95% CI，86.1 至 88.9）。HR 为 0.749（95% CI，0.628 至 0.892；P=0.0006）[2, 3]。临床安全性总结：ribociclib 联合 NS 芳香化酶抑制剂组和 NS 芳香化酶抑制剂单独治疗组中特别值得关注的任何级别不良事件包括中性粒细胞减少症（62.8% vs. 4.5%）、关节痛（38.8% vs. 44.4%）、肝脏相关毒性（26.7% vs. 11.4%）和恶心（23.5% vs. 7.9%）。ribociclib 组中最常见的 3 级或更高级别不良事件是中性粒细胞减少症（44.4%）[3]。正在进行的研究：
利用分子对接和分子动力学研究重新利用已获批准的药物来靶向 CDK4/6 和芳香酶蛋白
乳腺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因，在女性中发病率最高。在乳腺癌的各种亚型中，雌激素受体阳性（ER+）是最常见的。雌激素上调细胞周期蛋白D1，进而促进CDK4/6的活性并促进细胞周期进程。为了解决这个问题，ER+乳腺癌的一线治疗重点是通过靶向芳香化酶来抑制雌激素的产生，芳香化酶是负责雌激素合成限速步骤的酶。因此，将CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂结合起来已经成为这种类型乳腺癌的重要治疗策略。这种方法可以有效地抑制雌激素的生物合成并控制不受控制的细胞增殖，显著提高总体生存率并延缓疾病进展。本研究旨在利用基于结构的药物设计策略来识别可能同时抑制CDK4/6和芳香化酶的化合物。制备了12,432种已批准和在研药物，并使用Glide的HTVS和XP对接模式将其对接至CDK6的活性位点，得到277种对接得分为-7 kcal/mol的化合物。使用XP模式将这些化合物对接至芳香化酶，得到七种对接得分为-6.001 kcal/mol的药物。此外，将入围药物与CDK4对接，对接得分范围从-3.254至-8.254 kcal/mol。此外，计算了前七种药物的MM-GBSA。鞣花酸、卡拉洛尔、丹多龙和阿扑吗啡四种药物对这三种蛋白质靶标CDK4/6和芳香化酶均表现出良好的结合亲和力。具体而言，它们与CDK6表现出有利的结合自由能，分别为-51.92、-53.90、-50.22和-60.97 kcal/mol。在这些药物中，阿扑吗啡与所有三个蛋白质靶标表现出最有利的结合自由能。为了进一步评估相互作用的稳定性，对阿扑吗啡与 CDK6 进行了 100 ns 分子动力学模拟。结果表明形成了稳定的配体-蛋白质复合物。而从 MM-GBSA 计算阿扑吗啡的 MD 构象的结合自由能的结果显示，与
BOB ICB 关于乳腺癌患者促性腺激素释放激素类似物 (GnRHa) 的指导原则
抑制女性绝经前和围绝经期乳腺癌患者的卵巢功能以及抑制男性乳腺癌患者的睾丸功能可以改善患者的预后。对于接受过根治性手术且复发风险较高的绝经前女性患者，增加 5 年的卵巢抑制治疗可降低雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌复发的风险。这必须与该患者群体的副作用风险增加相平衡。对于无法耐受或有他莫昔芬禁忌症的患者，性腺抑制允许使用芳香化酶抑制剂。芳香化酶抑制剂会刺激性腺功能，因此它们只能与性腺抑制疗法联合使用，用于女性绝经前或围绝经期患者。对于男性患者，如果未进行性腺抑制治疗，则接受芳香化酶抑制剂治疗的结果比我们预期的更差，因此美国临床肿瘤学会男性乳腺癌指南建议男性在接受芳香化酶抑制剂治疗的同时，增加性腺抑制治疗。使用芳香化酶抑制剂或氟维司群（通常与 CDK4/6 抑制剂如ribociclib 一起使用）抑制性腺功能是治疗 ER 阳性转移性乳腺癌的标准治疗方法。研究还表明，如果绝经前女性患者（ER 阳性或 ER 阴性乳腺癌）希望保留卵巢功能，则在化疗期间抑制卵巢功能也是有益的，这已被证明有助于骨骼健康和保留这类患者的生育能力。患有 ER 阴性疾病且复发风险较高的绝经前女性患者可以从暂时的卵巢抑制中受益，以方便使用辅助双膦酸盐，这可降低绝经后患者乳腺癌复发的风险。作用方式
芳香酶抑制剂 - 所有自然愈合医疗中心
一项体内研究表明，肌瘤抑制大鼠异位子宫内膜和卵巢组织中的芳香化酶。图像分析（请参阅右图）在两个组织中都证明了阳性对照组（分别为108.9和149.8）中芳香化酶的表达升高。在给药28天后，芳香酶表达在子宫内膜中降低至34.7，在卵巢中降低47.0。与阴性对照相比，这意味着子宫内膜中芳香酶表达的100％降低，卵巢降低了85.6％。案例报告：