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丘脑底核的频率特异性光遗传学深部脑刺激可改善帕金森病的运动行为
丘脑底核 (STN) 的深部脑刺激 (DBS) 是治疗帕金森病 (PD) 运动症状的有效方法。然而，介导症状缓解的神经元素尚不清楚。先前的研究得出结论，直接光遗传学激活 STN 神经元对于缓解帕金森病症状既不是必要的也不是充分的。然而，用于细胞特异性激活的通道视紫红质-2 (ChR2) 的动力学太慢，无法跟上有效 DBS 所需的高速率，因此 STN 神经元的激活对 DBS 治疗效果的贡献仍不清楚。我们使用超快视蛋白 (Chronos) 量化了单侧 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 损伤后雌性大鼠的光遗传学 STN DBS 对行为和神经元的影响。 130 pps 的光遗传 STN DBS 减少了病理性旋转并改善了前肢踏步缺陷，类似于电 DBS，而使用 ChR2 的光遗传 STN DBS 不会产生行为效应。与电 DBS 一样，光遗传 STN DBS 表现出对刺激率的强烈依赖性；高刺激率可缓解症状，而低刺激率无效。高刺激率光遗传 DBS 可增加和减少 STN、苍白球外部 (GPe) 和黑质网状部 (SNr) 中单个神经元的放电率，并破坏 STN 和 SNr 中的 b 波段振荡活动。高速率光遗传学 STN DBS 确实可以通过减少 STN 相关神经回路中的异常振荡活动来改善帕金森病运动症状，这些结果强调了视蛋白的动力学特性对光遗传学刺激的效果有很大影响。
观察和遗传分析
背景：铁过载在神经退行性疾病中很常见，尤其是阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)。导致 HFE p.C282Y 变异的铁过载（血色素沉着症）纯合子患痴呆和 PD 的风险增加。脑铁沉积是一般人群中神经退行性生殖过程的因果关系还是继发性因素尚不清楚。方法：我们分析了 39,533 名具有欧洲遗传血统的英国生物库参与者的脑 MRI 数据。我们研究了通过 R2* 和定量磁化率映射 (QSM) 估计的 8 个皮质下区域的脑铁含量：伏隔核、杏仁核、尾状核、海马、苍白球、壳核、黑质和丘脑。我们进行了全基因组关联研究 (GWAS)，并使用孟德尔随机化 (MR) 方法来估计脑铁对灰质体积以及 AD、非 AD 和 PD 风险的因果影响。我们还使用 MR 来测试 AD 或 PD 的遗传易感性是否与脑铁含量增加有关（R2* 和 QSM）。结果：在 R2* 和 QSM 的 GWAS 中，我们复制了 83% 的先前报告的基因位点，并在所有八个大脑区域中确定了 174 个其他位点。使用 R2* 和 QSM 预测的较高遗传预测脑铁与尾状核、壳核和丘脑的较低灰质体积相关（例如，Beta-壳核 QSM：- 0.37，p = 2*10 – 46）。更高的遗传预测丘脑 R2* 与非 AD 痴呆风险增加相关（OR 1.36(1.16;1.60), p = 2*10 – 4），但与 AD 无关（p > 0.05）。在男性中，遗传预测的壳核 R2* 会增加非 AD 痴呆风险，但在女性中则不会。更高的遗传预测尾核、壳核和黑质铁含量与 PD 风险增加相关（比值比 QSM ~ 黑质 1.21(1.07;1.37), p = 0.003）。AD 或 PD 的遗传易感性与痴呆或 PD 相关区域的 R2* 或 QSM 无关。解读：我们的基因分析支持了特定皮层下大脑区域铁沉积较高与帕金森氏症、灰质体积和非阿尔茨海默氏痴呆症之间的因果关系。
AAV 的候选对象和挑战
缩写：AADC，芳香族 L-氨基酸脱羧酶；AAV，腺相关病毒；ALS，肌萎缩侧索硬化症；APOE，载脂蛋白 E；ASO，反义寡核苷酸；ATXN2，共济失调蛋白 2；BBB，血脑屏障；BSCB，血脊髓屏障；CDKL5，细胞周期蛋白依赖性激酶样 5；CNS，中枢神经系统；CRISPR，成簇的规律间隔的短回文重复序列；CSF，脑脊液；DRPLA，齿状红核苍白球路易体萎缩；FTD，额颞痴呆；FUS，聚焦超声；FXTAS，脆性 X 相关震颤/共济失调综合征；GABA，γ-氨基丁酸；GAD，谷氨酸脱羧酶；GAG，糖胺聚糖； GAN，巨轴突性神经病；GBA，葡萄糖脑苷脂酶；GCH，三磷酸鸟苷环化水解酶；GDNF，胶质细胞源性神经营养因子；ICis，脑池内；ICV，脑室内；IPa，脑实质内；IT，鞘内（腰椎）；IV，静脉内；LacNAc，硫酸化N-乙酰乳糖胺；MAO，单胺氧化酶；miRNA，微小RNA；MLD，异染性脑白质营养不良；MPS，粘多糖贮积症；MRgFUS，磁共振成像引导聚焦超声；MRI，磁共振成像；MSA，多系统萎缩；NCL，神经元蜡样脂褐素沉积症；NGF，神经生长因子；NTN，神经营养素；PDHD，丙酮酸脱氢酶缺乏症；Put，壳核； rAAV，重组腺相关病毒；RNAi，RNA 干扰；siRNA，短干扰 RNA，小干扰 RNA；SMA，脊髓性肌萎缩；SMARD，脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫；SNc，黑质致密部；SOD1，超氧化物歧化酶 1；Str，纹状体；TDP-43，TAR DNA 结合蛋白 43；TERT，端粒酶逆转录酶；TH，酪氨酸羟化酶；Th，丘脑；VTA，腹侧被盖区；ZFN，锌指核酸酶。 * 通讯作者：德克萨斯大学达拉斯分校，800 West Campbell Road, EW31, Richardson, TX 75080, USA。电子邮箱地址：Zhenpeng.Qin@utdallas.edu (Z. Qin)。
通过直接脑电刺激获得洞察
情绪是我们精神生活和大脑功能的重要组成部分。它们可以用以下三要素来定义：（1）情感（有意识的体验）、（2）运动和行为适应以及（3）自主神经系统反应（Hamann，2001；Lang，1995）。具有正价的情绪对生活质量和幸福感有重要影响。它们可以通过促进决策、解决问题、社交互动和创造力来提高认知和社交能力（Ashby 等人，1999；Carpenter 等人，2013；Fredrickson，2004；GROSS，2002））。积极情绪的产生和调节主要使用功能性磁共振成像进行研究，其中不同的任务会引起愉悦的感觉，包括感官体验（Koelsch & Skouras，2014）、观看亲人的图像（Bartels & Zeki，2000；Nitschke 等，2004）或其他图像或影片（Brassen 等，2011；Garavan 等，2001；Kim & Hamann，2007）、回忆或想象愉快的情景（Matsunaga 等，2016；Pelletier 等，2003；Zotev 等，2011）或社会关系（Scharnowski 等，2020）。尽管根据所用范例会有所不同，但这些研究强调了腹侧“情绪”皮质-皮质下网络的含义，包括眶额皮质、前扣带皮质、岛叶、杏仁核以及尾状核、壳核、苍白球和脑干。在用皮层电图或立体定向脑电图 (SEEG) 对耐药性癫痫患者进行术前评估的背景下，也已使用直接脑电刺激 (EBS) 研究了愉悦意识感觉的神经基础。通过 EBS 对清醒患者进行脑部探索有几个优势。SEEG 具有比功能性 MRI（Mercier 等人，2022 年）更好的时间分辨率，并且靶向 EBS 允许建立直接的因果“刺激临床事件”关系。然而，只有少数研究表明 EBS 可以引起情绪感觉，重现常见的发作症状或罕见的癫痫发作期间不会遇到的感觉。Penfield 和他的合作者是描述患者在手术前刺激期间对 EBS 的反应中的体验和情绪现象的先驱之一（Penfield & Jasper，1954）。最近关于 EBS 对情绪影响的研究提供了所涉及皮质区域的功能性大脑图（Drane 等人，2021 年；Gordon 等人，1996 年）。特别是，杏仁核一再参与触发情绪反应，这些反应主要被认为是负面的（Bujarski 等人，2022 年；Inman 等人，2020 年；Lanteume 等人，2007 年）。大脑的其他区域也已被证明能产生情绪影响，比如其他内侧颞叶区域（鼻极皮质和颞极皮质）（Bartolomei 等人，2004 年；Meletti 等人，2006 年；Smith 等人，2006a 年）和岛叶（Bartolomei 等人，2019；Mazzola 等人，2019）。然而，与基于刺激的涉及其他认知和情绪功能的大脑区域的研究相比，关于 EBS 引发的积极情绪的研究仍然非常稀少（Drane 等人，2021），而且我们缺乏大脑网络对愉悦感觉影响的因果证据。
自闭症和脆性 X 综合征患者的皮层下大脑发育：婴儿期动态、年龄和疾病特异性轨迹的证据
脑脊液体积在 24 个月时恢复正常（12），这与横断面研究中老年人胼胝体体积减小的报告一致（13）。脑脊液体积的变化轨迹代表了另一种发育模式，即在被诊断为 ASD 的儿童中，从 6 个月大（14、15）到 4 岁（16）期间持续增加。综上所述，这些研究表明，ASD 儿童出生后早期大脑发育会发生一系列年龄特异性变化，同时行为也会发生动态变化。这表明，婴儿早期的症状前大脑变化可能代表一系列相互关联的大脑和行为变化，这些变化会导致自闭症整个综合症的出现，并在生命的 2 和 3 年内巩固为一种临床可诊断的疾病（17）。进一步描述大脑变化的性质和顺序将为阐明这种疾病的发病机制提供重要线索，并为制定针对这些发展轨迹的针对性干预措施提供信息。尽管长期以来，结构和功能神经影像学和尸检研究表明皮层下结构，特别是杏仁核，与 ASD 有关，但尚无研究检查过 ASD 婴儿期皮层下大脑发育的性质和时间。神经影像学研究表明 2 至 4 岁的 ASD 儿童杏仁核增大（18 – 22），尸检研究表明杏仁核神经元数量过多（23）和树突棘密度增加（24）可能是导致早期杏仁核过度生长的细胞过程。然而，绝大多数神经影像学研究都是横断面研究，并且是在确诊后的儿童（即 2 岁及以上）中进行的，因此无法了解杏仁核增大的发育时间过程、其与出现诊断特征和最终诊断的时间关系，以及增大是杏仁核特有的还是也发生在婴儿期的其他皮质下结构中，例如基底神经节。此外，对患有 ASD 的婴儿进行的神经影像学研究尚未检查 ASD 与其他神经发育障碍关系中脑部发现的特异性。在这项研究中，我们检查了选定的皮质下结构（杏仁核、尾状核、壳核、苍白球、丘脑）的纵向结构 MRI，以对比四组婴儿出生后早期脑发育情况：患有脆性 X 综合征（FXS）的婴儿；患自闭症可能性较高的婴儿（因为有一个患有自闭症的哥哥姐姐），后来患上了自闭症；患自闭症可能性较高的婴儿没有患上自闭症；对照组婴儿患自闭症的可能性较低，但发育正常。研究设计通过对比特发性自闭症（一种行为定义的发育障碍）与遗传定义的障碍 FXS 的大脑和行为发育，研究了疾病特异性问题。具有重叠的认知和行为特征（25）。此外，我们注意到，这项研究将家族性自闭症（自闭症的一个亚组，其病因通常归因于常见的多基因遗传[26]）与 FXS（一种遗传性发育障碍和
通过纵向锰增强 MRI 观察清醒小鼠急性恐惧后全脑活动的演变
一小部分易受焦虑影响的个体在一次暴露后就会产生危及生命的恐惧，这种恐惧可能会持续一生。然而，我们既不知道整个大脑对先天急性恐惧的反应，也不知道大脑活动如何随时间演变。持续的神经元活动可能是持续恐惧反应发展的一个因素。我们结合了两种实验方案来激发急性恐惧，从而导致长期恐惧：捕食者应激 (PS)，一种在啮齿动物中诱发恐惧的自然方法；以及血清素转运蛋白敲除小鼠 (SERT-KO)，该小鼠对 PS 的反应是持续的防御行为。在野生型 (WT) 和 SERT-KO 小鼠中，在 PS 之前、期间以及 PS 之后的短时间和长时间内监测行为。两种基因型都对 PS 做出了防御行为反应。SERT-KO 保持防御行为 23 天，而 WT 小鼠在 9 天内恢复到基线探索行为。因此，在 PS 后 9 天，WT 和 SERT-KO 之间的神经活动差异确定了小鼠持续防御行为的神经相关性。我们采用了纵向锰增强磁共振成像 (MEMRI) 来识别与不同行为相关的全脑神经活动。Mn 2 + 在清醒、行为正常的小鼠中积累，并进行回顾性成像。纵向跟踪相同的两组小鼠，WT 和 SERT-KO，可以通过统计参数映射 (SPM) 对全脑活动进行无偏定量比较。在 WT 的自然行为过程中，仅检测到低水平的活动诱导 Mn 2 + 积累，而在 WT 和 SERT-KO 中，PS 之后立即出现了更多的积累，并在 9 天时演变为一种新的活动模式（p < 0.0001，未校正，T = 5.4）。不同基因型的积累模式不同，SERT-KO 涉及的大脑区域更多，区域内体积也更大。使用我们基于活体小鼠锰增强 MR 图像的 InVivo Atlas 进行的新计算分割分析揭示了每个节段内显著增强体素体积的动态变化，这些体素在 87 个分割区域中的 45 个中因基因型而异。在 PS 后第 9 天，两种基因型的纹状体和腹侧苍白球都活跃，但在 SERT-KO 中更为活跃。SERT-KO 还显示恐惧后和第 9 天之间八个节段的 Mn 2+ 积累量持续或增加，而 WT 中的活动减少或沉默。在成像会话结束时固定的同一只小鼠的大脑的 C-fos 染色（另一种神经活动标记）证实 MEMRI 检测到了活跃的神经元。12 个感兴趣区域 (ROI) 的强度测量支持 SPM 结果。通过 SPM 和 ROI 测量进行的组间比较确定了不同时间点和基因型的特定区域。我们报告了单次急性恐惧暴露后的全脑活动，并且首次报告了在易受持续恐惧影响的个体中，其活动模式会随着时间的推移而演变。我们的研究结果显示，SERT-KO 中多个区域的神经活动发生了动态变化，并且各部分之间的活动平衡被打乱。因此，纵向 MEMRI 是一种强有力的方法，可以发现大脑范围内的活动如何从自然状态演变而来，无论是在经历之后还是在疾病过程中。
科学计划
我们为参加此次招待会的人员提供午餐。虽然欢迎您参加，但由于佛蒙特州法律的限制，我们要求在佛蒙特州获得执照的医疗保健专业人士不要享用食物。美国联邦政府雇员 – 美国联邦政府雇员可能需要获得其机构的道德官员或道德委员会或主管的批准才能参加此活动。有关更多详细信息，请联系您的道德官员或主管。佛蒙特州执业 HCP – 佛蒙特州法律禁止波士顿科学公司向在佛蒙特州获得执照并定期执业的医疗保健专业人士免费提供任何食物、餐点或茶点。因此，请由佛蒙特州获得执照并定期执业的医疗保健专业人士不要享用本次活动中提供的任何食物、餐点或茶点。所有美国医生 – 美国《医生支付阳光法案》要求所有制药、生物制剂和医疗器械公司每年向美国政府披露向美国医生和教学医院提供的支付和价值转移。这包括为参加波士顿科学教育项目而向美国医生提供的餐饮和茶点的价值。使用指征：波士顿科学 Vercise™ PC、Vercise Gevia™ 和 Vercise Genus™ 深部脑刺激系统适用于：- 双侧刺激丘脑底核 (STN) 作为辅助疗法，减轻一些无法通过药物充分控制的中度至晚期左旋多巴反应性帕金森病 (PD) 的症状。- 双侧刺激内部苍白球 (GPi) 作为辅助疗法，减轻一些无法通过药物充分控制的晚期左旋多巴反应性帕金森病 (PD) 的症状。 - 单侧丘脑腹侧中间核 (VIM) 刺激可用于抑制上肢震颤。该系统适用于被诊断为特发性震颤或帕金森性震颤且药物无法充分控制且震颤构成严重功能障碍的患者。 - 双侧丘脑腹侧中间核 (VIM) 刺激可用于抑制成人特发性震颤患者致残性上肢震颤，这些患者的震颤无法通过药物充分控制且震颤构成严重功能障碍。波士顿科学 Vercise 深部脑刺激系统适用于： - 双侧刺激丘脑底核 (STN)，作为辅助疗法，减轻药物无法充分控制的中度至晚期左旋多巴反应性帕金森病 (PD) 的一些症状。禁忌症、警告、注意事项、副作用：波士顿科学深部脑刺激 (DBS) 系统或其任何组件均禁用于：作为医疗状况治疗或外科手术一部分的透热疗法、电休克疗法 (ECT) 和经颅磁刺激 (TMS)，因为这些疗法对于植入波士顿科学 DBS 系统的患者、无法操作该系统的患者、不适合手术的患者或测试刺激不成功的患者。植入波士顿科学 DBS 系统但未配备 ImageReady™ MRI 技术的患者不应接受磁共振成像 (MRI)。植入了采用 ImageReady MRI 技术的 Vercise Gevia 或 Vercise Genus 或 Vercise Genus 混合系统（带 M8 适配器）或 Vercise DBS 仅导联系统（植入刺激器之前）的患者，只有在暴露于 MRI 环境（符合《波士顿科学 DBS 系统 ImageReady MRI 指南》中定义的特定条件）时，才可进行全身 MR 条件检查。评估患者的抑郁和自杀风险。评估应考虑抑郁和自杀风险以及 DBS 治疗的潜在临床益处。监测患者是否出现新的或恶化的抑郁症状、自杀想法或行为，或情绪或冲动控制的变化，并进行适当管理。使用本产品前，请参阅波士顿科学 DBS 系统或 BostonScientific.com 附带的使用说明，了解潜在的不良影响、警告和注意事项。注意：美国联邦法律限制该设备仅可由医生销售或根据医生的医嘱销售。重要信息：这些材料旨在描述使用参考技术的常见临床注意事项和程序步骤，但可能并不适合每个患者或病例。有关患者护理的决策取决于医生在考虑个案所有可用信息后的专业判断。波士顿科学公司 (BSC) 不提倡或鼓励在其获准标签之外使用其设备。案例研究并不一定代表所有病例的临床结果，因为个体结果可能有所不同。波士顿科学公司部分合作和资助。医生因参与创建或展示波士顿科学 ASSFN 午餐研讨会而获得报酬。NM-1844213-AA © 2024 波士顿科学公司或其附属公司。保留所有权利。不适合手术或测试刺激不成功的患者。植入了未采用 ImageReady™ MRI 技术的波士顿科学 DBS 系统的患者不应接受磁共振成像 (MRI)。植入了带有 M8 适配器的 Vercise Gevia 或 Vercise Genus 或 Vercise Genus 混合系统或带有 ImageReady MRI 技术的 Vercise DBS 仅导联系统（植入刺激器之前）的患者只有在暴露于《波士顿科学 DBS 系统 ImageReady MRI 指南》中定义的特定条件下的 MRI 环境时，才可进行全身 MRI 条件检查。评估患者的抑郁和自杀风险。该评估应考虑抑郁和自杀的风险以及 DBS 治疗的潜在临床益处。监测患者是否出现新的或恶化的抑郁症状、自杀想法或行为，或情绪或冲动控制的变化，并进行适当的管理。在使用本产品之前，请参阅波士顿科学 DBS 系统或 BostonScientifi c.com 附带的使用说明，了解潜在的不良影响、警告和注意事项。警告：美国联邦法律限制该设备仅可由医生销售或按医生的处方销售。重要信息：这些材料旨在描述使用参考技术的常见临床考虑因素和程序步骤，但可能并不适合每位患者或病例。围绕患者护理的决策取决于医生在考虑个案的所有可用信息后做出的专业判断。波士顿科学 (BSC) 不推广或鼓励在其设备获准标签之外使用其设备。案例研究不一定代表所有病例的临床结果，因为个体结果可能有所不同。波士顿科学在适用情况下提供合作和部分资助。医生在创建或展示波士顿科学 ASSFN 午餐研讨会方面所花费的时间可获得报酬。 NM-1844213-AA © 2024 波士顿科学公司或其附属公司。保留所有权利。不适合手术或测试刺激不成功的患者。植入了未采用 ImageReady™ MRI 技术的波士顿科学 DBS 系统的患者不应接受磁共振成像 (MRI)。植入了带有 M8 适配器的 Vercise Gevia 或 Vercise Genus 或 Vercise Genus 混合系统或带有 ImageReady MRI 技术的 Vercise DBS 仅导联系统（植入刺激器之前）的患者只有在暴露于《波士顿科学 DBS 系统 ImageReady MRI 指南》中定义的特定条件下的 MRI 环境时，才可进行全身 MRI 条件检查。评估患者的抑郁和自杀风险。该评估应考虑抑郁和自杀的风险以及 DBS 治疗的潜在临床益处。监测患者是否出现新的或恶化的抑郁症状、自杀想法或行为，或情绪或冲动控制的变化，并进行适当的管理。在使用本产品之前，请参阅波士顿科学 DBS 系统或 BostonScientifi c.com 附带的使用说明，了解潜在的不良影响、警告和注意事项。警告：美国联邦法律限制该设备仅可由医生销售或按医生的处方销售。重要信息：这些材料旨在描述使用参考技术的常见临床考虑因素和程序步骤，但可能并不适合每位患者或病例。围绕患者护理的决策取决于医生在考虑个案的所有可用信息后做出的专业判断。波士顿科学 (BSC) 不推广或鼓励在其设备获准标签之外使用其设备。案例研究不一定代表所有病例的临床结果，因为个体结果可能有所不同。波士顿科学在适用情况下提供合作和部分资助。医生在创建或展示波士顿科学 ASSFN 午餐研讨会方面所花费的时间可获得报酬。 NM-1844213-AA © 2024 波士顿科学公司或其附属公司。保留所有权利。或情绪或冲动控制的变化并进行适当管理。在使用本产品之前，请参阅波士顿科学 DBS 系统或 BostonScientific.com 附带的使用说明，了解潜在的不良影响、警告和注意事项。警告：美国联邦法律限制该设备由医生销售或按医生的处方销售。重要信息：这些材料旨在描述使用参考技术的常见临床考虑因素和程序步骤，但可能并不适合每位患者或病例。围绕患者护理的决定取决于医生在考虑个案的所有可用信息后做出的专业判断。波士顿科学 (BSC) 不提倡或鼓励在其设备获准标签之外使用其设备。案例研究不一定代表所有病例的临床结果，因为个体结果可能有所不同。波士顿科学在适用情况下提供合作和部分资助。医生在创建或展示波士顿科学 ASSFN 午餐研讨会方面所花费的时间可获得报酬。 NM-1844213-AA © 2024 波士顿科学公司或其附属公司。保留所有权利。或情绪或冲动控制的变化并进行适当管理。在使用本产品之前，请参阅波士顿科学 DBS 系统或 BostonScientific.com 附带的使用说明，了解潜在的不良影响、警告和注意事项。警告：美国联邦法律限制该设备由医生销售或按医生的处方销售。重要信息：这些材料旨在描述使用参考技术的常见临床考虑因素和程序步骤，但可能并不适合每位患者或病例。围绕患者护理的决定取决于医生在考虑个案的所有可用信息后做出的专业判断。波士顿科学 (BSC) 不提倡或鼓励在其设备获准标签之外使用其设备。案例研究不一定代表所有病例的临床结果，因为个体结果可能有所不同。波士顿科学在适用情况下提供合作和部分资助。医生在创建或展示波士顿科学 ASSFN 午餐研讨会方面所花费的时间可获得报酬。 NM-1844213-AA © 2024 波士顿科学公司或其附属公司。保留所有权利。