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天然胰岛素敏化剂用于治疗糖尿病：综述了可能的分子机制
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利用CD44V6和V600EBRAF-MON命名甲状腺癌的体外靶向组合疗法
目的：这项研究的目的是通过免疫组织化学和突变分析来评估甲状腺癌的靶向治疗，首次探索患者材料中潜在目标BRAF，EGFR和CD44V6。材料和方法：评估了由七个乳头状（PTC），八个偏型（ATC）和七个卵泡（FTC）甲状腺癌组成的患者队列（n = 22）。此外，分析了八个甲状腺癌细胞系的CD44V6表达以及对多激酶抑制剂索拉非尼（Nexavar®）的敏感性，该抑制剂（Nexavar®）靶向许多丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶，包括RAF家族激酶。在3D多细胞肿瘤球体中评估了使用131 I-ABN44V6（一种新型抗CD44V6抗体和/或索拉非尼）的靶向治疗。结果：在两个细胞表面蛋白EGFR和CD44V6中，后者在> 80％的样品中过表达，而EGFR表达水平仅在少数样品中最中等。BRAF突变在PTC患者样品中比在ATC样品中更为普遍，而FTC样品没有含有BRAF突变。与患者样品相比，甲状腺癌细胞系中 CD44V6表达水平的异质性更高，而BRAF突变状态与原始肿瘤类型一致。 3D多细胞ATC肿瘤球体中的单一疗法具有131 I-ABN44V6或索拉非尼导致球体生长延迟。 131 I-ABN44V6和索拉非尼的组合是最有效的，并导致球体生长受到明显损害。CD44V6表达水平的异质性更高，而BRAF突变状态与原始肿瘤类型一致。3D多细胞ATC肿瘤球体中的单一疗法具有131 I-ABN44V6或索拉非尼导致球体生长延迟。131 I-ABN44V6和索拉非尼的组合是最有效的，并导致球体生长受到明显损害。结论：在体外ATC 3D多细胞肿瘤球体中，“概念验证”有针对性的治疗研究表明，将CD44V6用于分子放射疗法作为单一疗法和与索拉非尼结合使用。
使用依赖性，未开发的双激酶信号定位于脑学习电路
成像脑学习和记忆电路激酶信号传导是一个巨大的挑战。基于相的激酶（SPARK）生物传感器的基于相的活性报告剂允许对体内多种相互作用激酶的回路定位研究，包括蛋白激酶A（PKA）（PKA）和细胞外信号调节激酶（ERK）信号。在精确映射的果蝇脑学习/记忆力中，我们发现PKA和ERK信号差异富集在不同的Kenyon细胞连接节点中。我们发现，增强正常电路活性会诱导电路定位的PKA和ERK信号传导，从而在新的突触前和突触后结构域内扩大激酶功能。活性诱导的PKA信号传导与先前选择性ERK信号节点的广泛重叠，而活性诱导的ERK信号在新的连接节点中产生。我们发现，肯尼因细胞中的靶向突触传输阻滞提升了基线ERK信号通常高的肯尼恩细胞中的电路 - 定位ERK诱导，这表明侧向和反馈抑制。我们发现通路链接的孟-PO（人类SBK1）丝氨酸/苏氨酸激酶的过表达，以改善学习获取和记忆巩固导致可分离的Kenyon细胞电路连接节点中的PKA和ERK信号急剧增强，从而揭示了同步和未提到的信号启动的潜在。最后，我们发现一种机械诱导的表现性癫痫发作模型（易于震惊的“爆炸敏感”突变体）具有强烈升高的电路定位的PKA和ERK信号传导。两性在所有实验中均使用，除了半合基因唯一的癫痫发作模型。过度兴奋，学习增强和表皮性癫痫模型具有相当升高的相互作用激酶信号传导，这表明使用依赖性诱导的共同基础。我们得出的结论是，PKA和ERK信号调制在与学习/记忆潜力有关的癫痫发作易感性基础的使用依赖性空间电路动力学中进行了局部协调。
胰岛素抵抗和2型糖尿病的个性化分子特征
图1。人类骨骼肌的蛋白质组和磷蛋白组是全身胰岛素敏感性的关键决定因素。研究设计示意图：我们招募了77个患有正常葡萄糖耐受性（NGT）（n = 43; 21雄性和22位女性）或2型糖尿病（T2D）（n = 34; 21雄性和13雌性和13个雌性）的个体，并收集了胰岛素前的30分钟。还招募了46个NGT（n = 12; 7名男性和5位女性）或T2D（n = 34; 21雄性和13个女性）的验证队列（a）。在夹具的稳态周期内的葡萄糖灌注速率的箱形图，其中水平线表示中位数（b）。排名的条图显示了所有个体的胰岛素灵敏度异质性（C）。可再现和高通量（Phospho）蛋白质组学在翠鸟机器人和Evoseop-timstofpro液相色谱量表质谱法设置上的蛋白质组学工作流程。样品以DIA-PASEF模式测量，并在Spectronaut软件（D）中进行量化。在至少5个样品中定量的蛋白质，磷酸蛋白，肽和位点的数量。丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸残基上的位点磷酸化分布（E）。对蛋白质组（基线，禁食条件）和磷酸蛋白质组（基线和胰岛素）（F）的所有个体的变异系数计算的受试者间变异。蛋白质组（蓝色）和磷酸蛋白质组（基线=红色，胰岛素=紫色）与血糖临床指标的关联。Venn图描绘了M-Value与HOMA1-IR（G）之间关联的重叠。gir =葡萄糖输注率。T2D = 2型糖尿病。主成分分析M值对蛋白质组和磷酸蛋白质组有色。热图展示了Z尺寸的PC负载贡献跨性别，性别和夹具（H-I）。胰岛素灵敏度关联是基于Kendall与Benjamini-Hochberg校正的P值<0.05被认为是显着的。ngt =正常的葡萄糖耐受性。p <0.001 = ***。图1中显示的所有数据均来自发现队列。
美联储发酵
在生物技术中，批处理培养物涉及在开始时将所有培养基组件放在反应堆中，除了大气气体和其他控制剂。这会随着时间的推移而创建一个不稳定的系统，而营养浓度不断变化。饲料批量文化通过无菌添加营养来修改这种修改，从而创建一个半开放的系统，其中液体培养体积随系统添加而增加。这种方法提高了生产率，产生更好的结果并允许更高的细胞密度。连续培养是一个连续的过程，在该过程中，添加营养并同时去除培养汤，由于平衡的进料和进料速率而保持恒定体积。比较这些方法揭示了关键差异：批处理文化使用封闭的系统，一开始就提供了所有营养，而Fed Batch则使用具有系统添加的半关闭系统。连续培养在开放系统中运行，并具有连续的营养添加和去除。过程的持续时间也有所不同，当产品形成时，批处理和批量停止，而连续文化通过不断删除产品来保持生产。微生物在每种方法中都经历不同的阶段：批处理和饲料批次经历滞后，原木，固定和死亡阶段，而连续培养物将微生物保持在滞后和对数阶段。这些方法之间的内部环境和养分量也有所不同，批处理具有不稳定的环境和恒定的营养量，饲料批量保持恒定的环境，养分量增加，并且连续培养保持环境和营养量稳定。4。•发酵过程在开始时将环境从外部转变为内部。•营养水平和条件会影响微生物的周转率，这在两者都保持良好时是最佳的。•控制微生物生长和所需产品在发酵过程中有所不同。•批处理培养物利用大型发酵罐，而饲料群则使用小型发酵罐，并且连续培养物使用小型发酵罐。•建立批处理文化很简单，而建立饲料批次或连续文化则需要更多的复杂性和精力。•产品的产量在发酵类型上有所不同，在某些过程中看到了高收率。•劳动需求根据发酵的类型而有所不同，其中一些人需要比其他人少的劳动力。•投资要求也有所不同，某些流程需要比其他流程更高的投资。•控制方法可以简单，快速或复杂，并且取决于所使用的发酵技术。•发酵主要用于生产二级产品，例如抗生素和重组蛋白。•最终产品是通过下游处理步骤获得的。综合生物技术（2017）Yang＆Sha，“生物处理模式的初学者指南，美联储批次和连续发酵” doi：10.1016/b978-08-08-0888504-9.00112-4。本文概述了Fed Batch反应堆培养物，这是一种生物技术过程，在培养过程中，将一种或多种营养素喂给生物反应器，从而可以控制底物浓度。这种现象称为分解代谢物抑制。在控制营养水平会影响产品产量或生产力的情况下，该技术很有用。饲喂群培养特别有效。这些酸的形成称为细菌crabtree效应。分解代谢物抑制在微生物中提供了易于代谢能源（如葡萄糖）时，ATP浓度的增加会导致抑制酶的生物合成，从而导致能源源代谢较慢。许多参与分解代谢途径的酶都受到这种调节的约束。一种克服分解代谢物抑制的方法是饲喂群培养物，在该培养物中，葡萄糖浓度保持较低并受到生长的限制，从而使酶生物合成消除。青霉子素的青霉素发酵就是一个例子。5。使用需要特定养分的可营养性突变体在微生物过程中的，多余的养分供应会促进细胞的生长，但由于反馈抑制和终产产物抑制而抑制了代谢物的积累。 所需养分的饥饿减缓了细胞的生长和产生。 通过在有限的养分量上种植突变体，可以最大化所需的代谢物积累。 该技术用于工业氨基酸的生产，例如赖氨酸生产羟基氨基或苏氨酸/蛋氨酸/蛋氨酸的谷胱甘肽谷氨酰胺突变体。 6。 指定的化合物在培养液体中的存在形成共抑制剂，当其浓度保持较低时，允许持续的基因表达。 7。，多余的养分供应会促进细胞的生长，但由于反馈抑制和终产产物抑制而抑制了代谢物的积累。所需养分的饥饿减缓了细胞的生长和产生。 通过在有限的养分量上种植突变体，可以最大化所需的代谢物积累。 该技术用于工业氨基酸的生产，例如赖氨酸生产羟基氨基或苏氨酸/蛋氨酸/蛋氨酸的谷胱甘肽谷氨酰胺突变体。 6。 指定的化合物在培养液体中的存在形成共抑制剂，当其浓度保持较低时，允许持续的基因表达。 7。所需养分的饥饿减缓了细胞的生长和产生。通过在有限的养分量上种植突变体，可以最大化所需的代谢物积累。该技术用于工业氨基酸的生产，例如赖氨酸生产羟基氨基或苏氨酸/蛋氨酸/蛋氨酸的谷胱甘肽谷氨酰胺突变体。6。指定的化合物在培养液体中的存在形成共抑制剂，当其浓度保持较低时，允许持续的基因表达。7。用抑制启动子对基因的表达控制抑制启动子的基因的转录被DNA上的全抑制剂和操作员区域的组合抑制。美联储文化允许这样做。示例包括TRP启动子和Phoa启动子。延长运营时间，补充水分流失和降低培养汤粘度粘度的饲料批次策略用于工业生物过程中，以达到高细胞密度。通常，饲料溶液高度浓缩以避免生物反应器稀释。蛋白质已广泛研究其生长模式和局限性。该方法涉及以精确的速度将营养直接添加到培养物中，这有助于防止形成不良的副产品和氧气稀缺。该技术对于维持微生物繁殖的稳定环境至关重要。一种类型的Fed批次培养物，称为不断喂养的批量培养（CFBC），涉及在整个过程中以恒定的速率喂养限制生长的底物。该方法在数学上和实验上都得到了良好的建立，并且可以适用于固定容量或可变体积系统。在理想的情况下，细胞成倍地生长，通过按照这种生长成比例调整进料速率，可以维持细胞的特定生长速度，同时保持底物浓度恒定。这种方法允许对反应速率进行更多控制，并防止技术局限性，例如反应堆或氧转移困难中的冷却问题。指数填充的批量培养（EFBC）是另一种变化，涉及随着时间的时间呈指数增长的饲料率，以匹配细胞的指数生长速率。此外，它提供了代谢控制，以防止渗透作用，分解代谢产物抑制和形成不良的副产品。可以采用不同的策略来控制喂养过程中的生长，包括控制参数，例如氧气水平，葡萄糖浓度，pH，氨水水平和温度。这些方法对于维持微生物产生所需蛋白质的最佳条件至关重要，同时最大程度地减少了不需要的副产品的产生。大肠杆菌高细胞密度的生物层化方法
硅胶见解的原始研究，以鉴定来自蘑菇生物活性化合物的BUB1B的潜在抑制剂，以防止乳腺癌转移
背景：乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，其转移是死亡率的重要原因。因此，鉴定参与乳腺癌转移的蛋白质的潜在抑制剂对于开发有效疗法至关重要。BUB1有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸激酶B（BUB1B）是有丝分裂检查点控制的关键调节剂，可确保在细胞分裂期间对染色体的适当分离。BUB1B的失调与包括乳腺癌在内的多种人类疾病有关。在各种癌症类型中都观察到了Bub1b的过表达，并且已显示其抑制作用诱导癌细胞死亡。此外，BUB1B抑制作用被认为是克服化学疗法和放射治疗的潜在策略。鉴于BUB1B在调节细胞分裂及其作为治疗靶点的潜力中的重要性，Bub1b抑制剂的发展一直是强烈的研究工作的重点。尽管做出了这些努力，但很少发现BUB1B的小分子抑制剂，从而强调了在该领域进行进一步研究的必要性。在这项研究中，作者旨在使用计算方法从蘑菇生物活性化合物中鉴定出潜在的bub1b抑制剂，这最终可能导致开发用于乳腺癌转移的新疗法。方法：本研究纳入了70种生物活性化合物（通过文献挖掘）的不同蘑菇，这些蘑菇被考虑并探索，以识别合适的药物候选者。获得了它们的吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性，以预测基于Lipinski 5（RO5）规则的这70种蘑菇化合物的吸毒性。筛选这些生物活性化合物和随后针对BUB1B的分子对接提供了最佳基于构型的结合亲和力的化合物。最好的两个复合物，即Bub1b- lepitaprocerin d和bub1b pheptidoglycan进行了分子动力学模拟。对两个复合物的亲和力，稳定性和蛋白质复合物系统的柔韧性进行了评估。结果：分子动力学（MD）仿真研究表明，鳞甲环蛋白D与BUB1B具有能量有利的结合亲和力。结果表明，残基ASN123和SER157和Lepitaprocerin d之间形成了氢键，从而增强了鳞甲帕环蛋白D与Bub1b的亲和力。结论：这项研究确定了鳞甲环蛋白酶为BUB1B的潜在抑制剂，可能是鉴定和控制乳腺癌转移传播的合理药物。
在26S蛋白酶体调节亚基RPN2基因中，恶性疟原虫赋予青蒿素的抗性
减轻疟疾和相关死亡的负担受到了疟疾寄生虫能够发展对市场上所有可用疗法的抵抗力的能力的阻碍（Antony和Parija，2016年）。因此，了解寄生虫获得对抗疟药的耐药性的机制对于未来替代有效治疗的发展至关重要。如今，阿耳震蛋白及其衍生物（Arts）是推荐的治疗方法，以及长期伴侣，形成基于青蒿素的联合疗法（ACTS）。artemisin抗性，主要由环阶段存活测定法（RSA）定义，经常与K13蛋白中的突变有关，而K13蛋白不调节蛋白酶体的活性（Wicht等，2020）。然而，使用蛋白酶体抑制剂（例如环氧素）会增加抗性和敏感寄生虫中的青蒿素活性（Bozdech等，2015）。在该帐户中，泛素 - 蛋白酶体途径（UPP）的不同部分的突变可能会影响阿甘辛蛋白的反应（Bridgford等，2018）。最近的研究表明，19S和20S的蛋白酶体亚基的突变敏化K13 C580Y寄生虫，这是基于RSA的更大湄公河区域中最普遍的青蒿素耐药性突变，基于RSA（Rosenthal和Ng，2021; Rossenthal和Ng，20223）。此外，在编码非素化酶UBP-1的基因中的两个突变在抗甲半氨着这甲蛋白蛋白的抗chabaudi P. chabaudi寄生虫中被鉴定出来，并且证明它们可以介导恶性疟原虫中的艺术耐药性（Cravo，2022222）。后者负责底物的识别，去泛素化，展开和易位。泛素 - 蛋白酶体系统对于真核细胞至关重要，因为它负责蛋白质的降解或回收利用，侵蚀了几个细胞过程，包括细胞周期，转录调节，细胞应激反应，信号转导，信号转导，和细胞曲折（Wang et al。，2015年）。这种蛋白质调节对于在两个宿主之间的生命周期进程中发生的疟疾寄生虫经历的快速转化至关重要，尤其是在复制率高的阶段（Krishnan和Williamson，2018年）。UPP涉及一种称为泛素化的蛋白质后修饰过程，该过程将多泛素链连接到随后由26S蛋白酶体识别的蛋白质上。如果蛋白质被蛋白质组恢复或降解，则泛素化定义的类型（Aminake等，2012; Wang等，2015）。26S蛋白酶体是一种枪管形的多亚基蛋白酶复合物，分为20S核心颗粒（CP）和19S调节粒子（RP）。20S核心通过肽基戊酰基肽水解（PGDH）（caspase样），类似胰蛋白酶样和类似chymotrypsin的活性负责蛋白水解，分别遇到了三种B-亚基（B1，B2和B5）（分别为Wang et al。，2015年）。这些催化活性的亚基分别使用N末端苏氨酸作为酸性，胰蛋白酶和疏水残基的羧基末端后的亲核试剂和裂解。这些活动站点
Lewy身体痴呆症，阿尔茨海默氏病，额颞痴呆和进行性性上核麻痹
抽象目的这项纵向研究比较了对照组，阿尔茨海默氏病（AD）患者，Lewy体内痴呆（LBD），额叶痴呆症（FTD）和渐进性上核PALSY（PSP），将新兴的血浆生物标志物与对照组，阿尔茨海默氏病（AD）患者之间的神经退行性疾病进行了比较。方法在苏氨酸-181（p-TAU181），淀粉样β（αβ）42，Aβ40，神经丝（NFL）和神经胶质纤维纤维酸性蛋白（GFAP）中使用高度敏感的单个分子ImmunoAse（Simem immunoAs）（Simole ImmunoAse）（跨三个分子ImmunoAse）（in simem immunoAse）（in simem immunoAse）测量3个跨度（GFAP） （对照= 73，淀粉样蛋白阳性轻度认知障碍（MCI+）和AD痴呆= 63，LBD = 117，FTD = 28，PSP = 19）。LBD参与者已知正电子发射断层扫描（PET）-Aβ状态。与所有其他组相比，MCI+AD中P-TAU181的结果升高。与对照和FTD相比，MCI+AD中的Aβ42/40较低。 与对照组相比，所有痴呆症中的 nfl均升高，而在MCI+AD和LBD中GFAP升高。 等离子生物标志物可以在MCI+AD和对照组，FTD和PSP之间进行分类，但具有很高的精度，但在将MCI+AD与LBD区分开的能力有限。 比较PET-Aβ阳性和负LBD时，在血浆生物标志物的水平中未检测到差异。 p-TAU181，NFL和GFAP与疾病特异性模式的基线和纵向认知下降有关。 结论这项大型研究表明了血浆生物标志物在区分不同痴呆症患者以及监测纵向变化方面的作用。 NFL在所有痴呆症组中均升高，而GFAP在MCI+AD和LBD中均升高。Aβ42/40较低。nfl均升高，而在MCI+AD和LBD中GFAP升高。等离子生物标志物可以在MCI+AD和对照组，FTD和PSP之间进行分类，但具有很高的精度，但在将MCI+AD与LBD区分开的能力有限。比较PET-Aβ阳性和负LBD时，在血浆生物标志物的水平中未检测到差异。p-TAU181，NFL和GFAP与疾病特异性模式的基线和纵向认知下降有关。结论这项大型研究表明了血浆生物标志物在区分不同痴呆症患者以及监测纵向变化方面的作用。NFL在所有痴呆症组中均升高，而GFAP在MCI+AD和LBD中均升高。我们确认P-TAU181在MCI+AD中升高，而对照组，FTD和PSP升高，但在MCI+AD和LBD之间的分类或检测LBD中淀粉样蛋白脑病理学的分类中较少。
ppm1b通过TRIM25泛素化介导的降解调节细胞周期并促进胃癌生长
蛋白质磷酸酶PPM1B是丝氨酸/苏氨酸磷酸酶家族的成员，已与各种人类癌症有关。在这项研究中，我们的目标是研究PPM1B在GC增长中的作用并探索潜在的机制。 我们的发现表明，PPM1B表达在GC组织中下调，较高水平的PPM1B表达与GC患者的总体生存率提高有关。 PPM1B的过表达显着抑制细胞增殖，诱导G1相细胞周期停滞并抑制肿瘤生长。 相反，ppm1b的敲低或敲除产生相反的影响。 从机械上讲，我们确定PPM1B通过TRIM25/ ppm1b/ cdk2信号通路发挥了其在GC细胞生长和细胞周期调节中的抑制作用。 具体而言，我们证明了TRIM25与PPM1B物理相互作用，从而导致PPM1B的降解增强，并随后调节CDK2磷酸化和GC细胞生长。 ppm1b是GC中潜在的预后生物标志物和治疗靶标。 这些发现通过提供改善GC患者诊断和治疗策略的机会来具有临床意义。 此外，这项研究还提供了对GC发病机理和进展的新见解，从而扩展了我们对这种疾病的理解。在这项研究中，我们的目标是研究PPM1B在GC增长中的作用并探索潜在的机制。我们的发现表明，PPM1B表达在GC组织中下调，较高水平的PPM1B表达与GC患者的总体生存率提高有关。PPM1B的过表达显着抑制细胞增殖，诱导G1相细胞周期停滞并抑制肿瘤生长。 相反，ppm1b的敲低或敲除产生相反的影响。 从机械上讲，我们确定PPM1B通过TRIM25/ ppm1b/ cdk2信号通路发挥了其在GC细胞生长和细胞周期调节中的抑制作用。 具体而言，我们证明了TRIM25与PPM1B物理相互作用，从而导致PPM1B的降解增强，并随后调节CDK2磷酸化和GC细胞生长。 ppm1b是GC中潜在的预后生物标志物和治疗靶标。 这些发现通过提供改善GC患者诊断和治疗策略的机会来具有临床意义。 此外，这项研究还提供了对GC发病机理和进展的新见解，从而扩展了我们对这种疾病的理解。PPM1B的过表达显着抑制细胞增殖，诱导G1相细胞周期停滞并抑制肿瘤生长。相反，ppm1b的敲低或敲除产生相反的影响。从机械上讲，我们确定PPM1B通过TRIM25/ ppm1b/ cdk2信号通路发挥了其在GC细胞生长和细胞周期调节中的抑制作用。具体而言，我们证明了TRIM25与PPM1B物理相互作用，从而导致PPM1B的降解增强，并随后调节CDK2磷酸化和GC细胞生长。ppm1b是GC中潜在的预后生物标志物和治疗靶标。这些发现通过提供改善GC患者诊断和治疗策略的机会来具有临床意义。此外，这项研究还提供了对GC发病机理和进展的新见解，从而扩展了我们对这种疾病的理解。
培米加替尼联合
胆管癌 (CCA) 是仅次于肝细胞癌 (HCC) 的第二大常见原发性肝癌，发病率相对较低，约占所有胃肠道肿瘤的 3% ( Razumilava and Gores，2014 )。根据解剖位置，CCA 可细分为肝内 CCA (iCCA)、肝门部 CCA 和远端 CCA ( Ilyas et al., 2018 )。近年来，全球 iCCA 的发病率呈上升趋势 ( Valle JW. et al., 2021 )。手术仍然是可切除的 iCCA 唯一可能治愈的选择，但术后复发率高达 70% – 75% ( Vogel et al., 2023a )。此外，大量患者在诊断时已是晚期，无法手术。 iCCA 最常见的转移部位包括肝内、淋巴结、肺和骨转移。然而，脑转移 (BM) 极为罕见且预后不良，中位总生存期 (OS) 仅为 3.7 个月 ( Liu et al., 2022 )。迄今为止，尚无针对这些患者的既定治疗指南。此前，晚期 CCA 的标准一线治疗是吉西他滨和顺铂为基础的化疗，但中位 OS 不到 1 年 ( Valle J. et al., 2021 )。近年来，靶向治疗，包括针对成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 融合、异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 突变、B-Raf 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶 (BRAF) V600E 突变、神经营养酪氨酸受体激酶 (NTRK) 融合和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 扩增的治疗（Lamarca 等人，2022 年）以及免疫检查点抑制剂 (ICI)，正在迅速改变晚期 CCA 患者的治疗前景（Mauro 和 Forner，2023 年）。13% - 20% 的 iCCA 患者存在 FGFR2 融合或重排（Sohal 等人，2016 年）。针对FGFR2融合的代表性药物包括培米加替尼、夫替巴替尼、埃达替尼和德拉替尼（Vogel et al., 2023b）。FIGHT-202研究显示，接受培米加替尼治疗的FGFR2融合/重排晚期胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为82%。与其他FGFR突变和非FGFR突变组相比，ORR、无进展生存期（PFS）和OS均显著改善（Abou-Alfa et al., 2020）。其他FGFR抑制剂在I/II期试验中也表现出较高的缓解率，尤其是在FGFR2融合患者中（Lamarca et al., 2020）。然而，这些研究主要集中于FGFR2抑制剂的单药治疗。此前，许多研究表明，放射治疗通过影响癌症免疫周期的几乎所有步骤来刺激强大的抗肿瘤免疫反应，将通常免疫力低下的“冷”肿瘤转变为具有丰富淋巴细胞浸润的“热”肿瘤，从而增强ICI治疗的疗效（Zhang等，2022 ）。此外，靶向药物（包括 pemigatinib）可以触发高度免疫原性的癌细胞死亡形式，从而启动癌症免疫循环（Petroni 等人，2021 ）。这些理论基础支持联合治疗策略的临床应用。本病例报告讨论了一名 FGFR2 融合阳性且 BM iCCA 患者，该患者使用 pemigatinib、ICI 和立体定向放射治疗 (SBRT) 治疗 BM 取得了出色的治疗效果。此外，相关