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通过阻断吞噬作用，在重复给药后增强AAV-微肌营养物基因疗法
结果：与接受单剂量的小鼠相比，在两种RAAV9-微肺炎剂量后，白细胞的病毒载量显着增加了77倍。重复的基因疗法在肌肉中导致肌肉中的病毒载量较低和微肺炎表达。用两种RAAV9-微生病剂量治疗的小鼠中有63％产生了肌营养不良蛋白的抗体，在用两种RAAV9-微生病剂量和组合疗法治疗的小鼠中，该抗体较少（25％）。同样，接受联合疗法的小鼠中AAV CAPSID特异性抗体水平也降低。与单独的RAAV9-微育蛋白相比，通过质谱，免疫荧光和蛋白质印迹评估的骨骼肌中的微肺炎表达在结合处理的小鼠中的水平明显高。
在BACN2 -Q72转基因小鼠中，在脑室内给药后，ATXN2的有效敲低ATXN2
参考文献：1 Masrori＆van Damme，2020年； 2 Becker等人2017年。缩写：AAV：腺相关病毒； ALS：肌萎缩性侧索硬化；方差分析：方差分析； ATXN2：ataxin-2; BAC -ATXN2 -Q72小鼠：表达人ATXN2的转基因小鼠；续：控制向量； DPCR：数字聚合酶链反应； FTD：额颞痴呆； G：mirna指南候选人； ICV：脑室室内； mRNA：Messenger RNA； mirna：microRNA； PBS：磷酸盐缓冲盐水； QPCR：定量聚合酶链反应； SD：标准偏差； TDP-43：焦油DNA结合蛋白43; VG：矢量基因组； VMIX TM：miRNA沉默平台。致谢和披露：这项研究由Aviadobio Ltd. PMC，RJ，ZW，ED，NS，LR，CA，CA，AA，LI，CJM，JI和CES资助，是Aviadobio Ltd. OB和NAMN的雇员和股东。RJ，CS，DYL和YBL在与VMIX™平台有关的专利中命名。
在小鼠模型中静脉内给药后人脐带间充质干细胞（HUC-MSC）的动态跟踪
简介：在过去的几十年中，人类脐带衍生的间充质干细胞（HUC-MSC）由于其免疫调节特性引起了对细胞疗法的兴趣。尽管如此，体内HUC-MSC的命运仍然知之甚少。这项研究旨在研究健康BALB/C小鼠模型中系统给予的HUC-MSC的生物分布，归巢和清除。方法：用GFP-LUC2蛋白标记HUC-MSC，然后用流量细胞仪进行表征。在静脉注射转导的HUC-MSC中，通过生物发光成像（BLI）方法对细胞进行动态监测。结果：用GFP-LUC2转导HUC-MSC不仅保留了MSC的特征，而且还允许在小鼠模型中对转导细胞进行实时监测。在全身给药后，BLI表明，在健康的BALB/C小鼠的肺中主要局部局部转导HUC-MSC，并且主要在肺中保留长达3天，然后最终从体内清除。在末端牺牲处，血浆化学生物标志物保持不变，除了C肽水平，在HUC-MSC组中显着降低了。组织病理学发现进一步表明，HUC-MSCS输注不会引起对肺，肝脏和心脏组织的任何不良反应和毒性。结论：总体，系统地管理的HUC-MSC是安全的，并且在最终从身体中消失之前被证明了动态的归巢能力。©2024，日本再生医学学会。Elsevier B.V.这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）。
mRNA Covid-19疫苗给药后疱疹带状疱疹的风险mRNA Covid-19疫苗给药后疱疹带状疱疹的风险
摘要背景：MRNA Covid-19疫苗（包括疱疹带状疱疹（Hz））之后的不良事件已被报道。我们进行了一项队列研究，以评估MRNA Covid-19疫苗接种与随后在南加州Kaiser Permanente（KPSC）之间的关联。研究设计和方法：接种疫苗的队列由KPSC成员组成，KPSC成员在12/2020-05/2021期间接受了首次剂量的mRNA covid-19疫苗（mRNA-1273和BNT162B2），并匹配与年龄和性别的未接种人。通过诊断法和抗病毒药物鉴定出在随访后90天内发生的HZ病例。COX比例危害模型估计调整后的危害比（AHR），比较了接种疫苗和未接种疫苗的同类群体之间的Hz发病率。 结果：队列包括1,052,362个mRNA-1273个接收者，1,055,461 BNT162B2接收者和1,020,334个比较器。 与未接种疫苗的个体相比，在第二剂mRNA-1273和BNT162B2剂量后90天，Hz的AHR分别为1.14（1.05-1.24）和1.12（1.03–1.22）。 在未接种系带疫苗接种的50岁年龄段的人中，第二剂mRNA-1273（1.18 [1.06-1.33]）和BNT162B2（1.15 [1.15 [1.02-1.29]）疫苗与未疫苗的个体后，AHR也增加了。 结论：我们的发现表明，在第二剂剂量的mRNA疫苗后，Hz的风险可能增加，这可能是由于未经带状牵化病史的50岁患者的风险增加而导致的。COX比例危害模型估计调整后的危害比（AHR），比较了接种疫苗和未接种疫苗的同类群体之间的Hz发病率。结果：队列包括1,052,362个mRNA-1273个接收者，1,055,461 BNT162B2接收者和1,020,334个比较器。与未接种疫苗的个体相比，在第二剂mRNA-1273和BNT162B2剂量后90天，Hz的AHR分别为1.14（1.05-1.24）和1.12（1.03–1.22）。在未接种系带疫苗接种的50岁年龄段的人中，第二剂mRNA-1273（1.18 [1.06-1.33]）和BNT162B2（1.15 [1.15 [1.02-1.29]）疫苗与未疫苗的个体后，AHR也增加了。结论：我们的发现表明，在第二剂剂量的mRNA疫苗后，Hz的风险可能增加，这可能是由于未经带状牵化病史的50岁患者的风险增加而导致的。
单剂量S-酮胺可挽救FSL大鼠前额叶皮层中MTOR和NRP2的转录失调1小时，但在给药后14天不超过14天
摘要需要确定重度抑郁症的生物学指标，以帮助指导适当的诊断和优化治疗。动物模型模仿抑郁症的方面是对相关途径的早期探索的基本工具。在这项研究中，我们使用了Flinders敏感和抗药性线（FSL/FRL）来探索血管内皮生长因子（VEGF）途径基因（VEGF）途径基因的中心和外周经训练变化及其在单剂量的S-酮胺（15 mg/kg）之后的时间调节。我们发现S-酮胺诱导了FSL大鼠的快速（1小时）和持续（2和14天）的抗抑郁样作用。Analysis of mRNA expression revealed significant strain effects of Vegf, Vegf164, Vegfr-1, Nrp1, Nrp2, Rictor , and Raptor in the prefrontal cortex (PFC) and of Vegf164, GbetaL , and Tsc1 in the hippocampus (HIP), which indicates suppression of VEGF signaling in the FSL rats compared to FRL老鼠。通过FSL大鼠的血浆中VEGF和MTOR的表达降低，这一概念得到了进一步的证实。在大脑中，S-酮胺引起的急性相的转录变化，而不是持续相。 S-酮胺对PFC和HIP以及HIP中VEGF和VEGFR-1的VEGFR-2具有显着的治疗作用。 此外，我们发现S-酮胺特异性恢复了FSL大鼠PFC中NRP2和MTOR的降低。 总而言之，在大脑中，S-酮胺引起的急性相的转录变化，而不是持续相。S-酮胺对PFC和HIP以及HIP中VEGF和VEGFR-1的VEGFR-2具有显着的治疗作用。此外，我们发现S-酮胺特异性恢复了FSL大鼠PFC中NRP2和MTOR的降低。总而言之，
BRAF 突变型甲状腺癌患者通过饲管给药后维莫非尼和考比替尼的疗效和毒性与血浆浓度的关系：病例系列和文献综述
摘要 简介 原癌基因 B-Raf 抑制剂 (BRAFi) 维莫非尼与丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEKi) 抑制剂考比替尼联合使用，已被证明可改善 BRAF V600 突变黑色素瘤患者的生存期。BRAF 突变也是其他肿瘤类型（包括甲状腺癌）中经常检测到的驱动突变。由于甲状腺癌不是 BRAF/MEKi 的标称适应症，因此在药物重新发现方案 (DRUP) 中开设了一个针对 BRAF V600 突变甲状腺癌患者队列，这是一项正在进行的全国性泛癌症多药试验，患者根据其分子肿瘤特征接受已批准药物的标签外治疗。 结果 在这里，我们介绍了两例 BRAF 突变甲状腺癌患者，他们通过喂食管成功接受了维莫拉非尼/考比替尼治疗。测定了维莫非尼和考比替尼的血浆浓度。两名患者均观察到部分反应，但均经历了显著的毒性。结论我们的病例表明，维莫非尼/考比替尼治疗对 BRAF V600 突变甲状腺癌有效，即使通过饲管给药也是如此。虽然两名患者都出现了严重的副作用，但我们推测这不是由于给药途径造成的。因此，通过饲管给药维莫非尼/考比替尼是可行且有效的。试验注册临床试验标识：NCT02925234。
人类基因治疗产品给药后的长期随访；行业指南
I. 引言 我们，FDA，向您（正在开发人类基因治疗产品（GT 产品）的申办方）提供 1 条建议，涉及长期随访研究（LTFU 观察）的设计，以收集使用 GT 产品后延迟不良事件的数据。通常，GT 产品旨在通过对人体产生永久性或长期作用的变化来实现治疗效果。由于长期接触试验性 GT 产品，研究对象可能面临不良和不可预测结果的风险增加，这些结果可能表现为延迟不良事件。为了了解和减轻延迟不良事件的风险，基因治疗试验中的受试者可能会接受一段较长时间的监测，这通常称为（临床研究的）“长期随访”（LTFU）期。LTFU 观察是延长的评估，在积极随访期之后继续进行临床试验的一些预定观察，是一些试验性 GT 产品研究的一个组成部分。 LTFU 观察对于监测 GT 产品的长期安全性非常重要。对于对受试者存在长期风险的 GT 产品，还应在许可后制定 LTFU/监测计划，以监测延迟不良事件（有关详细信息，请参阅本文件第 VI 节）。并非所有 GT 产品都需要 LTFU 观察；风险评估应由申办方根据本指南中概述的几个因素进行。在本指南中，我们简要介绍了产品特性、患者相关因素以及在评估您的 GT 产品是否需要 LTFU 观察时应考虑的临床前和临床数据。我们还为 LTFU 观察的研究设计提供了建议，其中针对不同的 GT 产品提供了具体考虑，并针对许可的 GT 产品提供了患者监测建议。本指南中使用的术语定义在本文件第 VIII 节中提供。本指南最终确定了 2018 年 7 月的同名指南草案，并取代了题为“行业指南：基因治疗临床试验 - 观察受试者 1 参见第 VIII 节。定义：人类基因治疗产品。