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World File Search System药效
通过纳入 3D 配体信息，增强 AI/ML 方法在先导化合物优化过程中的实用性
药物发现中的 AI/ML 方法日趋成熟，其效用和影响可能会渗透到药物发现的许多方面，包括先导化合物发现和先导化合物优化。典型方法利用 ML 模型进行结构-属性预测，并使用简单的基于二维的小分子化学表示。此外，有限的数据（尤其是与新靶点有关的数据）使得难以构建有效的结构-活性 ML 模型。在这里，我们描述了我们最近使用 BIOVIA 生成治疗设计 (GTD) 应用程序的工作，该应用程序可以利用配体蛋白相互作用的 3D 结构模型，即所需特征的药效团表示。使用与 SYK 抑制剂 entospletinib 和 lanraplenib 以及两种不相关的临床 SYK 抑制剂的发现有关的 SAR 数据集，我们展示了如何使用 GTD 有效解决先导化合物发现和先导化合物优化中的几个常见问题。这包括努力利用化学空间约束和在 GTD 中应用进化压力，基于项目中期阶段的数据回顾性地重新识别候选药物分子。此外，关于如何配置 GTD 平台以生成包含来自多个不相关分子系列的特征的分子的研究展示了 GTD 方法如何将 AI/ML 应用于药物发现。
潜在的 SARS-CoV-2 非结构蛋白抑制剂
背景：在当前的 COVID-19 大流行中，由于缺乏批准的药物和可广泛获得的疫苗，重新利用现有药物对于快速开发治疗该疾病的方法至关重要。方法：在本研究中，我们使用由病毒蛋白序列和药物化学结构组成的数据集，用于已知药物-靶标相互作用 (DTI) 和人工生成的非相互作用 DTI，以训练具有预测新 DTI 能力的二元分类器。测试了随机森林 (RF)、深度神经网络 (DNN) 和卷积神经网络 (CNN)。选择 CNN 和 RF 模型执行分类任务。结果：这些模型对给定的 DTI 数据具有很好的泛化能力，并用于预测涉及 SARS-CoV-2 非结构蛋白 (NSP) 的 DTI。我们（使用 CNN）阐明了涉及 82 种 DTI 的 29 种药物，相互作用的概率为 97%，其中 44 种 DTI 的相互作用概率为 99%，可用于治疗 COVID-19。 RF 阐明了涉及 17 种 DTI 的 6 种药物，相互作用的概率为 90%。结论：这些结果为病毒蛋白的可能抑制剂提供了新的见解，超越了最近研究中使用的药效团模型和分子对接程序。
发现新型药物类抗结核病靶向药物...
图 2 ：(A) DZT 与 Dr DXPS 晶体结构（PDBID：2O1X）的顶级对接姿势。通过直接去除共结晶的 ThDP 制备 38 ApoDr DXPS，并在 Mg 2+ 存在下进行对接（本文其他对接操作相同）。（B）DZT 对 Dr DXPS 的抑制模式研究以及 DZT 对 Mt DXPS 和 H304A 突变体的剂量反应曲线。颜色代码：参考条件：紫色；变化的 [ThDP]：绿色；变化的 [PYR]：蓝色；变化的 [ D -GAP]：红色。（C）ThDP 和 DZT 的药效团视图。颜色代码：C 骨架：DZT：浅蓝色；ThDP：洋红色；His304（Dr DXPS）：灰色；His296（Mt DXPS）：棕色。表面：疏水位点：绿色；亲水位点：红色。（D）Dr DXPS (WT)、Dr DXPS (H304A) 和 Mt DXPS 的动力学表征（见图 S1 中的曲线）。（E）化合物 1 与 Dr DXPS 与 His304 相互作用的顶级对接姿势。（F）化合物 2 与 Dr DXPS 与 H304 相互作用的顶级对接姿势。本文中的所有对接研究均使用软件 LeadIT 44 进行；图 2C 使用 MOE 45 生成；图 2A、2E 和 2F 使用 Poseview 生成。46
伟大的人工智能实验
这些极为先进的工具未经考虑就被从实验室的受保护领域直接倾倒到我们的怀抱中。尽管进行了无数次解释尝试，但到目前为止，没有人真正知道这项全球性实验的后果是什么。意大利迅速作出反应，禁止在其领土上使用 ChatGPT，就像一些公司所做的那样。相比之下，Snapchat 全速前进，实现了他们自己的 GPT 驱动的人工智能朋友。2023 年 4 月，青少年突然发现 MyAI 聊天机器人出现在他们的常规聊天联系人中。他们可以发泄自己的心声，作为回报，他们会收到更加个性化的广告。大约在同一时间，GPT 通过插件获得了眼睛和耳朵。它还获得了互联网和众多在线应用程序的访问权限，打开了潘多拉魔盒。毫不奇怪，有人立即认为让其自主人工智能制定最终摧毁人类的策略是一个好主意。我们可以继续说下去，但你会明白：每个人都带着这项技术逃跑了，这导致了最不可预测的结果。就像气泡膜（曾经用作保护性包装）变成了墙纸，伟哥（发明用于治疗高血压的药物）现在被用作增强药效的药物一样，生成式人工智能将以许多意想不到的方式得到应用。尽管有生成式人工智能，但未来几年会如何发展仍是一个未知数。因为这才是我们真正要谈论的。可以生成某些东西的人工智能。
chanoclavine合酶由nAdph- ...
超过十种构成天然和半合成产品的麦角生物碱用于治疗各种疾病1,2。中央C环形成了麦角生物碱的核心药效团，使它们与神经递质的结构相似，从而使它们能够调节神经递质受体3。Haem过氧化氢酶Chanoclavine合酶（EASC）通过复杂的自由基氧化环化4。与催化H 2 O 2催化5,6的规范过氧化氢酶不同，EASC及其同源物代表了更广泛的催化酶，可催化O 2依赖性自由基反应4,7。我们已经通过冷冻电子显微镜阐明了EASC的结构，揭示了烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸磷酸磷酸（降低）（NADPH）（NADPH） - 结合口袋和所有Haem Catalases共同的山囊，据我们所知，所有独特的同型含量结构是唯一的同型结构，此前是唯一的同型结构。底物preganclavine在NADPH结合口袋中实现了前所未有的结合，而不是先前怀疑的出血口袋，并且通过细长的隧道连接了两个口袋。与既定机制相反，EASC使用超氧化物，而不是更普遍使用的短暂性血红素 - 氧复合物（例如化合物I，II和III）8,9，通过对两个远处袋的超氧化物介导的合作催化来介导底物转化。我们提出，这种活性氧机制可以在金属酶催化的反应中广泛。
瞬态受体电势梅拉斯汀7（TRPM7）离子通道
摘要：Waixenicin A是八角形肌s骨Edmondsoni的异干二萜，是TRPM7离子通道的选择性，有效的抑制剂。研究Waixenicin A的结构 - 活性关系（SAR），我们从S. Edmondsoni分离并分离了相关的二萜。除了已知的二烯酸A（1）和B（2）外，我们还纯化了六种异乙烷二萜，7 s，8 s-8 s-Epoxywaixenicins a（3）和B（4），12-二酰基韦二烯酸A（5），Waixenicin E（Waixenicin e（6），Waixenicin f（7）和20-8），以及20-8）。我们通过NMR和MS分析阐明了3-8的结构。化合物1、2、3、4和6在基于细胞的测定中抑制TRPM7活性，而5、7和8则无活性。出现了一个初步的SAR，表明对九元环的改变并没有减少活性，而12-乙酰毒性组与二氢吡喃结合使用似乎是TRPM7抑制作用所必需的。通过形成共轭氧化核离子中间体，提出生物活性化合物为潜在电物质。全细胞斑块钳实验表明，怀森辛素A抑制作用是不可逆的，与共价抑制剂一致，并且显示了Waixenicin b（2）的纳摩尔效力。1、3、7和8的构象分析（DFT）揭示了对Waixenicin A和同类物的构象的见解，并提供了有关拟议的药效团稳定的信息。
药物研发，解释先导化合物如何递送至靶位，并说明是否有针对 COVID-19 的推荐抗病毒药物
药物设计是一个漫长而昂贵的过程，涉及多个阶段；从靶标识别开始，经过靶标验证、先导化合物识别和临床前和临床试验的候选药物优化。药物设计类型依赖于对大量分子的筛选，以区分并选择具有高药效的最有效药物。配体和基于结构的药物设计是两种药物设计类型。药物通过多种方式（口服、吸入、静脉注射 (IV)、肌肉注射 (IM)）进入体内，到达其目标部位。二十年前，计算策略应用于了解特定的靶分子，并实现先导目标，这有助于药物设计和开发的先导识别和优化阶段。筛选、分子修饰和合理的药物设计是寻找现代药物的三种方法。生物信息学在药物发现中起着至关重要的作用，因为生物信息学既包括对大量现有信息的程序化准备，也包括创建现代类型的数据资源。如果要将信息转化为数据并用于协助药物发现，则两者都是必需的。本研究将讨论药物设计的意义是什么？药物设计有哪些阶段？药物设计有哪些类型？计算机辅助药物设计 (CAAD)、寻找新药的方法、药物到达目标部位的旅程是怎样的？药物输送的方法有哪些？并将讨论 COVID-19 管理中推荐的抗病毒疗法。
cspc pharmaceutical group limited 石药集团有限公司
关于SYH2039 SYH2039是本集团利用人工智能驱动的小分子药物设计平台研发的临床阶段候选药物。该平台利用人工智能技术分析靶蛋白与化合物分子的结合模式，并对药物性质进行靶向优化，最终筛选出一种高活性、高选择性的小分子MAT2A抑制剂。SYH2039靶向具有MTAP缺失突变的实体瘤，据估计该突变存在于15%的所有癌症类型中，最常见的包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌。临床前研究表明，SYH2039可有效抑制非小细胞肺癌、神经胶质瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多种癌症中MTAP缺陷的肿瘤细胞的生长，具有显著的体内外活性，以及良好的药代动力学(PK)特性和安全性，有望成为同类最佳肿瘤药物。 SYH2039可单独使用或与多种药物联合使用，包括第二代PRMT5抑制剂，以达到协同作用。SYH2039已在中国启动I期临床研究，初步数据显示其安全性良好、药代动力学特征良好，且药代动力学-药效标志物相关性良好。由于缺乏针对MTAP缺陷型肿瘤的有效靶向治疗，临床需求巨大，SYH2039具有良好的临床开发价值。
Ozempic 2024 PiOzempic 2024 Pi
在怀孕期间不应使用semaglutide。用semaglutide治疗时，建议使用生育潜力的妇女使用避孕药。如果患者希望怀孕或怀孕，则应停止使用semaglutide。应在计划怀孕之前至少2个月停止二氯丁物（请参阅第5.1节的药效特性）。在器官发生过程中施用半瓜肽时，动物的研究表明生殖毒性。在亚临床等离子体暴露时观察到孕妇大鼠的胚胎毒性（致死性，生长受损和胎儿异常发生率增加）。的机理研究表明，Semaglutide对大鼠某些作用的直接GLP-1受体介导的作用（物种特异性）。在怀孕的兔子中，在所有剂量水平上都观察到了孕妇体重增加和食物消耗的药理介导的减少。在临床相关暴露时，观察到≥0.0025mg/kg/day的较小内脏（肾脏，肝）和骨骼（胸骨）胎儿异常的发生率增加。In pregnant cynomolgus monkeys, pharmacologically mediated, marked initial maternal body weight loss and reductions in body weight gain and food consumption coincided with the occurrence of sporadic abnormalities (vertebra, sternebra, ribs) and with an increase in early pregnancy losses at ≥0.075 mg/kg twice weekly (>2.7 fold clinical exposure at 1毫克/周）。在所有物种中，在Noael处的暴露都是亚临床的，不能排除semaglutide对胎儿的直接影响。
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预计将于2023年孟买和新泽西州普林斯顿，2023年6月24日，2023年6月24日 - Sun Pharmaceutical Industries Ltd.（路透社：Sun.bo，Bloomberg：Sunp in，NSE，NSE：Sunpharma：Sunpharma，BSE：524715，现在是“ Sunpharmiair and Compuasitie and Sunperuities”） GL0034的耐受性，安全性，药代动力学和药效学是一种新型的长效GLP-1受体激动剂，在没有糖尿病的非肥胖和肥胖成年人中。 数据将在2023年6月23日至26日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国糖尿病协会（ADA）的海报演示中强调。 在其中一项研究中，GL0034在没有糖尿病的肥胖个体中单剂量后，到第8天，甘油三酸酯的水平和体重降低了。 在另一项研究中，每周一次以多升剂量服用的GL0034可容忍长达8周，并在身体体重正常的健康个体中产生有意义的药效动力学作用。 在这项研究中，在GL0034治疗相对较低剂量的4至8周后，观察到体重的明显剂量依赖性降低高达-10.7％。 在两期研究中，发生的最常见的不良事件发生（任何剂量组中≥5个参与者）包括恶心，呕吐，食欲减少，早期饱腹感和消化不良。 “ GL0034的第一阶段试验结果根据安全性和效力概况有希望，” Adventhealth Diabetes Institute医疗总监Richard E. Pratley医学博士和高级预计将于2023年孟买和新泽西州普林斯顿，2023年6月24日，2023年6月24日 - Sun Pharmaceutical Industries Ltd.（路透社：Sun.bo，Bloomberg：Sunp in，NSE，NSE：Sunpharma：Sunpharma，BSE：524715，现在是“ Sunpharmiair and Compuasitie and Sunperuities”） GL0034的耐受性，安全性，药代动力学和药效学是一种新型的长效GLP-1受体激动剂，在没有糖尿病的非肥胖和肥胖成年人中。数据将在2023年6月23日至26日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国糖尿病协会（ADA）的海报演示中强调。在其中一项研究中，GL0034在没有糖尿病的肥胖个体中单剂量后，到第8天，甘油三酸酯的水平和体重降低了。在另一项研究中，每周一次以多升剂量服用的GL0034可容忍长达8周，并在身体体重正常的健康个体中产生有意义的药效动力学作用。在这项研究中，在GL0034治疗相对较低剂量的4至8周后，观察到体重的明显剂量依赖性降低高达-10.7％。在两期研究中，发生的最常见的不良事件发生（任何剂量组中≥5个参与者）包括恶心，呕吐，食欲减少，早期饱腹感和消化不良。“ GL0034的第一阶段试验结果根据安全性和效力概况有希望，” Adventhealth Diabetes Institute医疗总监Richard E. Pratley医学博士和高级