XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System药效
抑郁症和焦虑症的儿科心理药理学
焦虑和抑郁症是影响儿童和青少年的最常见的精神病。这些疾病与社会，家庭和教育功能的障碍有关。迄今为止，心理药理和心理治疗干预措施均对具有抑郁和焦虑症的年轻人提供了强有力的支持，尽管与单一治疗相比，选择性性血清素再摄取抑制剂（SSRI）和心理疗法的组合可产生辅助功能和临床外观。重要的是，针对年轻人的这些疾病的药物治疗需要了解小儿药代动力学和药效学以及对这些干预措施的效能和耐受性数据。除此之外，有效地治疗有压抑和/或焦虑的儿童和青少年需要临床医生从多个研究中综合知识，以告知药物分类，剂量，评估反应（或部分反应）和治疗持续时间。在这篇综述中，我们总结了年轻人和成年人在剂量，回应和耐受性方面的差异之间的药代动力学和药效动力学差异。此外，我们回顾了SSRIS和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）的效率和耐受性，用于治疗儿童和青少年的抑郁和焦虑症，以及与治疗持续时间和药物中性的数据有关。
针对己糖激酶 2 进行口腔癌治疗
针对己糖激酶 2 (HK2) 的小分子抑制剂的研发极大地吸引了癌症药物研发领域的注意力。然而，针对己糖激酶 (HK) 特定异构体的选择性抑制剂的研发仍然是一项艰巨的挑战。在这里，我们提出了一种多药效团建模方法，用于设计针对 HK2 的配体，对 FaDu 和 Cal27 口腔癌细胞系具有显着的抗增殖作用。分子动力学 (MD) 模拟表明，原型配体对 HK2 表现出更高的亲和力。除此之外，我们提出了一种可持续的合成途径：一种环保的单步工艺，通过在无过渡金属条件下以优异的产率在环境温度下将酯与胺直接酰胺化来促进，然后采用避免柱层析分离技术分离已鉴定的先导生物活性化合物（H2），该化合物表现出细胞周期停滞和细胞凋亡。我们观察到 HK2 的抑制导致线粒体膜电位丧失和线粒体自噬增加，这是一种潜在的抗癌作用机制。先导 H2 还减少了球体的生长。总之，这些结果表明，原型先导化合物具有抗癌潜力的 HK2 抑制的概念验证。
TNG917是一种用于治疗免疫冷肿瘤的临床级，有效和选择性抑制剂
基于CRISPR的功能基因组学筛查可以设计用于鉴定增加肿瘤免疫原性的新型癌细胞固有靶标。使用基于FACS的CRISPR分类屏幕用于PD-L1表达，我们确定了正式的组蛋白 - 赖氨酸-N-甲基转移酶1和2（EHMT1/2）是干扰素信号通路的负调节剂。EHMT1和EHMT2是组蛋白H3的单甲基赖氨酸9的组蛋白甲基转移酶，以抑制定义靶基因的基因转录。基因敲除或对癌细胞中EHMT1/2的药理抑制作用导致基因启动子的抑制，干扰素刺激的基因（ISGS）的上调以及炎性细胞因子的分泌。在这里，我们介绍了TNG917的临床前表征 - 口服和高度选择性的EHMT1/2抑制剂，具有低纳摩尔细胞效力，以及有利的药效和药物性特性。在人性化和合成小鼠模型中，与抗PD1结合使用TNG917处理促进了T细胞浸润的肿瘤微环境，导致了显着的抗肿瘤活性，并带来了生存益处。总而言之，我们的体外和体内研究为免疫冷肿瘤患者的临床发展路径提供了临床发育路径的基本原理。
药房通讯 - 第2卷，第3期
PMDD的医学治疗中等至重度PM的两种主要证据药物治疗被排卵抑制和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂分类： - 血清素再摄取抑制剂SSRI被证明可以在严重的情绪和PMDD的严重情绪和身体症状治疗中有效。与症状的缓解特别相关的是氯米帕明（一种三环抗抑郁药），选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，例如依依西妥位丙酰胺，氟西汀和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂Venlafaxine。抗抑郁药主要影响非肾上腺素能传播对PMDD不像SSRI那样有效，这意味着SSRI在PMDD中的影响不仅是抗抑郁药的效应。这是由于SRI的益处效应在PMDD中迅速开始的，而抗抑郁药效应需要数周。因此，临床医生可以使用SRIS间歇性从中期到月经来治疗PMDD的症状，而不是连续治疗。SSRI的侧面效应通常是温和的。恶心是最常见的不良影响，但通常会在开始治疗后几天内磨损，即使治疗是间歇性的，也不会重新出现。
CCX559是一种有效的，口服的小分子PD-L1抑制剂，可诱导抗肿瘤免疫
PD-L1与PD-1的相互作用是一个主要的免疫检查点，它限制了针对癌细胞的效应T细胞功能。阻断该途径的单克隆抗体已在多种肿瘤指示中得到批准。作为下一代疗法，与抗体疗法相比，PD-L1的小分子具有固有的药物特性，对于某些患者群体可能是有利的。在本报告中，我们介绍了口服可用的小分子PD-L1抑制剂CCX559的药理学，用于癌症免疫疗法。CCX559在体外有效，有选择地抑制与PD-1和CD80的PD-L1结合，并以T细胞受体依赖性的方式增加了原代人T细胞的活化。口服CCX559的抗肿瘤活性与两种鼠肿瘤模型中的抗人PD-L1抗体相似。用CCX559诱导PD-L1二聚体的形成和内在化处理细胞，这阻止了与PD-1的相互作用。细胞表面PD-L1表达在CCX559剂量后清除后在MC38肿瘤中恢复。在一项cynomolgus-gus猴子药效研究中，CCX559增加了血浆可溶性PD-L1的水平。这些结果支持实体瘤CCX559的临床发展； CCX559通常在第1阶段，首先是在患者，多中心，开放标签，剂量降低研究（ACTRN12621001342808）中。
进行大肠癌中的药物输送
结直肠癌（CRC）仍然是全球第三大癌症的主要全球健康挑战。生存在很大程度上依赖于早期诊断和治疗，然后发展为转移。采用纳米技术进行靶向药物传递显示有望提高CRC的治疗功效和耐受性。各种纳米颗粒平台可作为CRC药物载体具有独特的优势，具有可调性的特性，例如改善药代动力学，稳定性，持续释放和通过内吞作用或胞吞作用的肿瘤细胞摄取。突出显示的关键平台包括脂质体，聚合物胶束，固体脂质纳米颗粒，纳米散发，核心体和多糖颗粒。必须在体内测试将多参数优化的载体设计转换为临床应用。模拟有助于预测载体定位，生物分布，受控释放和最佳配方。总体而言，纳米医学有望提供更多针对性的治疗递送，以改善CRC患者的生存率，尤其是患有晚期或转移性疾病的患者。但是，意识到这一潜力需要其他药效研究，以及机械澄清和载体优化，以进行临床评估的进展设计。推进个性化的，有针对性的纳米技术治疗方案仍然必须进行。
第三章：
第三章：当前治疗3.1简介必要的治疗计划通常包括保持健康的饮食和定期运动，但还需要用胰岛素治疗，尤其是在1型糖尿病患者中。由于胰岛素是一种激素，因此它是具有独特3D结构的蛋白质。如果以药丸形式给出，患者胃的酸会破坏这种重要的结构（如果蛋白质以某种方式幸存在酸性条件下，胰腺消化酶会消化它），因此当前必须给予胰岛素作为注射。有许多注射胰岛素的方法，但只有一种使用吸入胰岛素的方法。适当的糖尿病治疗方案需要定期监测葡萄糖水平。这可以在指定时间或连续地完成，具体取决于以前所讨论的方法。3.2选择适当的胰岛素的胰岛素类型在很大程度上取决于胰岛素作用的期望时间过程。表3.1总结了当前可用的胰岛素的药效动力学特征 - 动作发作的时间，高峰动作时间，有效的行动持续时间和最大的作用持续时间；但是，这些在个体中可能会有很大的不同。胰岛素制备作用开始（H）峰值动作（H）
脚手架跳脚手架学习
脚手架跳动 - 现有铅候选人的新型脚手架的设计 - 是一项多方面且非平凡的任务，用于药物化学家和计算方法。生成的增强学习可以迭代地优化从头设计的理想特性，从而提供了加速脚手架跳跃的机会。当前方法将一代限制在预定义的分子下结构中（例如，链接器或脚手架）脚手架跳。这种受限的一代可能会限制化学空间的探索，并需要复杂的分子（DIS）装配规则。在这项工作中，我们旨在通过允许“不受约束的”，全部分子的产生来推动脚手架跳跃的增强学习。这是通过匆忙（用于限制的s caffold H反对）方法来实现的。RUSH将一代推向设计，其具有与参考分子相似的三维和药效团相似的完整分子的设计，但脚手架相似性低。在第一项研究中，我们显示了急速探索已知脚手架类似物的灵活性和有效性，并设计了与已知结合机制相匹配的脚手架跳跃的候选者。最后，Rush和两种已建立的方法之间的比较突出了其无约束分子生成的好处，以系统地实现脚手架多样性，同时保留最佳的三维特性。
基于配体的针对细菌转录的新型抗金黄色葡萄球菌抗菌药物设计
摘要：金黄色葡萄球菌是一种常见的人类共生病原体，可引起多种传染病。由于抗生素耐药性的产生，病原体对越来越多的抗生素产生耐药性，从而产生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 甚至耐多药金黄色葡萄球菌 (MDRSA)，即“超级细菌”。这种情况凸显了对新型抗菌药物的迫切需求。细菌转录负责细菌 RNA 的合成，是开发抗菌药物的有效但未充分利用的靶点。之前，我们报道了一类新型抗菌药物，称为 nusbiarylins，它通过中断两种转录因子 NusB 和 NusE 之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 来抑制细菌转录。在这项工作中，我们根据 nusbiarylins 的化学结构及其对金黄色葡萄球菌的活性开发了一种基于配体的工作流程。整合了基于配体的模型（包括药效团模型、3D QSAR、AutoQSAR 和 ADME/T 计算），并用于以下 ChemDiv PPI 数据库的虚拟筛选。结果，四种化合物（包括 J098-0498、1067-0401、M013-0558 和 F186-026）被鉴定为针对金黄色葡萄球菌的潜在抗菌剂，预测的 pMIC 值范围为 3.8 至 4.2。对接研究表明这些分子与 NusB 紧密结合，结合自由能范围为 -58 至 -66 kcal/mol。
人类突变体潜在药物靶标的硅内方法...
摘要：由于对有效的治疗干预措施的需求不断增长，计算方法被用于药物发现中。这项工作的重点是使用一种硅胶方法来寻找可能的药物靶标，并检查它们如何与人类突变体复合物中的AG-881（Vorasidenib）抑制剂和NADPH相互作用。我们使用分子对接，结构验证和毒性预测评估了Tovorafenib和姜黄素作为可能的治疗剂的有效性。cb-dock用于分子对接。使用Pymol计算用于结构稳定性分析的根平方偏差（RMSD）。为了确定所选化合物的安全性，使用毒素毒性鉴定进行了毒性评估。我们的结果表明，姜黄素和Tovorafenib在目标稳定性分析中都表现出令人鼓舞的结合亲和力和结构稳定性。使用正毒素进行毒性评估，以确定所选化合物的安全性。我们的发现表明，Tovorafenib和姜黄素在靶复合物中都表现出有希望的结合亲和力和结构稳定性，姜黄素表现出良好的毒性特征。这项研究强调了计算药物发现在识别新型治疗候选者中的潜力，这有助于精确医学的发展。关键字：分子对接；结合亲和力； Tovorafenib;药效团建模；结构分析； AG-881抑制剂