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CIOMS：药物性肝损伤（DILI）
表 1. DILI 的一般分类 ................................................................................................................ 4 表 2. DILI 临床病理表型和相关药物示例 ........................................................................................ 5 表 3. DILI 严重程度分级量表 ............................................................................................................ 10 表 4. 英国全科医学研究数据库 (GPRD) 中评估肝毒性的药物 ............................................................................................. 12 表 5. 冰岛两年期间发现的 DILI 病例数 ............................................................................................. 13 表 6. 常用的标准血清肝检测 ............................................................................................................. 18 表 7. 排除 DILI 其他病因的诊断检查 ............................................................................................. 28 表 8. 临床前模型中 DILI 机制的评估 ............................................................................................. 40 图 1. eDISH 图 ............................................................................................................................. 47 图 2. 目标研究对象血清检测结果的时间过程 ............................................................................................. 47 图 3. ROC 曲线分析新兴生物标志物与肝损伤的关系 ...................................................................................... 59 表 9. IMI SAFE-T、C-Path PSTC 和 DILIN 研究的探索性肝脏安全性生物标志物 ................................................................................................................ 62 表 10. 应用于 DILI 诊断和评估的成像方法 ............................................................................................. 66 表 11. 撰写本文时正在运营的前瞻性 DILI 登记处 ............................................................................................. 75 表 12. 与癌症化疗相关的肝损伤 ............................................................................................................. 83 表 13. 新型癌症疗法及其肝毒性潜力 ............................................................................................. 86 表 14. 与肝毒性相关的植物和 HDS 产品示例 ............................................................................................. 107 附录 3，图 1. 患者 1 血清肝脏安全性生物标志物检测结果的时间过程 ............................................................................. 155 附录 3，表 1. 患者 2 入院时的实验室结果 ............................................................................................. 156 附录 3，图 2.患者 2 的 ALP 和总胆红素................................................ 157
CDK4/6抑制剂药物性肺毒性一例
一名 80 岁女性，既往有高血压、焦虑、抑郁和转移性乳腺癌病史，正在接受 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗，因运动时呼吸困难到急诊室就诊。图 1 显示了从诊断出乳腺癌到出现运动时呼吸困难的时间线。近期病史表明，她在与肿瘤科医生约诊时出现左下肢水肿。两天后，她在紧急护理中心被诊断出患有深静脉血栓形成 (DVT)，并被转至急诊室，在那里开始使用利伐沙班。当时的胸部 X 光片显示肺炎征兆，因此患者也开始使用抗生素。五天后她出院。最近一次出院六天后，患者出现运动时呼吸困难，再次到急诊室就诊。就诊时，她的血压为 189/79，并且缺氧，SpO 2 为 80%，需要通过鼻导管补充 2 升氧气。实验室检查显示 D-二聚体升高令人担忧，为 1668。
药物性肺纤维化病例不断增加
1. Wijsenbeek M、Suzuki A、Maher TM。间质性肺疾病。柳叶刀。2022；400(10354)：769-786。2. Raghu G、Chen SY、Yeh WS 等。美国 65 岁及以上医保受益人的特发性肺纤维化：发病率、患病率和生存率，2001-2011 年。柳叶刀呼吸医学。2014；2：566-572。3. Jeganathan N、Smith RA、Sathananthan M。2004 年至 2017 年美国特发性肺纤维化的死亡率趋势。胸科。2021；159(1)：228-238。 4. Zhang Y, Wang J. 特发性肺纤维化的细胞和分子机制。Adv Respir Med。2023；91(1)：26-48。5. Brown E. 监管活动医学词典 (MedDRA)。药物警戒。John Wiley & Sons, Ltd；2006：168-183 监管活动医学词典 (MedDRA ®)。6. 美国食品药品管理局。FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 公共仪表板。https://www.fda.gov/Drugs/Guidance
AASLD 指南中药物性肝损伤 (DILI) 的新分类：下一步是什么？
特异质性 DILI 的潜在机制尚不清楚，但据信是多因素的，包括环境、化学和药理因素。[6] 描述发病机制的假设主要涉及适应性免疫系统。[2] 适应性免疫反应是急性损伤中的一个关键过程，它受到激活的免疫系统、释放的损伤相关分子模式 (DAMP) 以及来自抗原呈递细胞或药物-蛋白质复合物的反应性代谢物的刺激。这包括 CD4+ 和 CD8+ T 细胞反应以及 B 细胞介导的体液反应，导致肝细胞损伤。[7] 在大多数情况下，肝损伤会延迟发生，并在数月的暴露后突然发生而没有症状。这种损伤的潜伏期被认为是适应性免疫系统在特异质性 DILI 中发挥作用的标志。[8]
COVID-19 疫苗接种后药物性肝损伤
2019 年 12 月，在中国武汉出现了一种新型冠状病毒，即严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-COV-2)，导致 2019 年冠状病毒病 (COVID-19)，并引发了持续的大流行 [1]。迄今为止，根据世界卫生组织的数据，该病已在全球造成 1.73 亿多例病例和 370 多万人死亡 [2]。尽管呼吸系统是受此病影响最常见的系统，但它会影响多个器官表现 [3]。尽管国际社会努力开发这种疾病的治疗方法，但治疗选择仍然有限，瑞德西韦是唯一获得食品和药物管理局批准的药物 [4]。鉴于该病在世界范围内的迅速传播、高发病率和高死亡率，在首例确诊病例出现的一年内，人们齐心协力研制出了疫苗。多种 COVID 疫苗以空前的速度被开发出来。这些疫苗具有出色的安全性和有效性 [5- 7]。据报道，这些疫苗最常见的不良反应包括轻微反应，如疫苗接种部位疼痛、发烧、疲劳、头痛、关节痛、肌痛、淋巴结肿大，以及严重反应，如过敏反应 [8] 。药物引起的肝毒性是处方药和非处方药中常见的不良事件 [9] 。疫苗引起的肝毒性病例很少，即狂犬病疫苗引起的肝毒性和流感病毒以及甲型和乙型肝炎疫苗引起的自身免疫性肝炎 [10- 17] 。我们报告了一例接种 COVID 疫苗后出现肝损伤的病例。
人工智能在药物性肝损伤 (DILI) 预测中的应用前景
药物引起的肝损伤 (DILI) 是药物退出市场的常见原因。早期评估 DILI 风险是药物开发的重要组成部分，但由于导致肝损伤的因素复杂，在临床试验之前进行评估非常困难。人工智能 (AI) 方法，尤其是基于机器学习的方法，包括从随机森林到深度学习等较新的技术，它们提供了可以分析化合物并仅根据其结构准确预测其某些特性的工具。本文回顾了现有的预测 DILI 的 AI 方法，并详细阐述了由于数据可用性有限而带来的挑战。未来的发展方向将重点讨论丰富的数据模式，例如 3D 球体，以及带有 DILI 风险标签的药物数量的缓慢但稳定的增长。
特异性药物性肝损伤
摘要：特异质性药物性肝损伤 (IDILI) 仍然是患者和药物开发面临的重大问题。IDILI 的特异质性使得机制研究变得困难，而且对其发病机制的了解甚少。间接证据表明，大多数（但不是全部）IDILI 是由药物的反应性代谢物引起的，这些代谢物被肝脏中的细胞色素 P450 和其他酶生物激活。此外，有大量证据表明，大多数 IDILI 是由适应性免疫系统介导的；一个例子是特定药物引起的 IDILI 与特定的人类白细胞抗原 (HLA) 单倍型有关，这可能部分解释了这些反应的特异质性。T 细胞受体库可能也导致了这种特异质性。虽然大部分肝损伤可能是由适应性免疫系统（特别是细胞毒性 CD8+ T 细胞）介导的，但适应性免疫激活首先需要先天免疫反应来激活抗原呈递细胞并产生 T 细胞增殖所需的细胞因子。这种先天反应可能是由反应性代谢物或某种临床上无症状但并非特异性的细胞应激引起的。如果这是真的，那么就有可能研究某些患者中可能导致 IDILI 的免疫反应的早期步骤。还提出了其他假设，例如线粒体损伤、胆汁盐输出泵抑制、未折叠蛋白反应和氧化应激，尽管在大多数情况下，它们也可能参与启动免疫反应，而不是代表完全独立的机制。本综述利用来自许多 IDILI 相关药物的肝损伤临床表现，旨在总结和说明这些机制假设。
乳腺癌患者药物性间质性肺疾病：多学科整合值得我们借鉴
全身治疗是乳腺癌治疗中不可或缺的一部分，包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗[1]。全身治疗常用于人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性乳腺癌，是乳腺癌四种亚型之一，约占所有类型乳腺癌的20%[2]。在HER-2靶向治疗发明之前，其特点是早期死亡率高、复发间隔短、易发生转移[3,4]。作为靶向治疗的代表，曲妥珠单抗（赫赛汀®）是一种靶向HER-2分子的单克隆抗体，可抑制HER-2表达，并阻断不依赖配体的HER-2信号传导[5,6]。紫杉醇是一种属于紫杉烷类的化疗药物，是 HER-2 阳性患者的常规治疗药物 [7] 。紫杉醇和曲妥珠单抗联合治疗可降低复发率，并显著改善早期或晚期 HER-2 阳性乳腺癌的病理完全缓解率和预后 [8–11] 。尽管如此，我们