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World File Search System药物筛选
基于单分子追踪的药物筛选
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 11 月 22 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.11.12.566743 doi：bioRxiv preprint
人工智能在药物筛选中的作用……
随着计算能力的快速发展以及计算化学和生物学的进步，计算工具在药物发现和开发中的作用变得越来越重要，提高了研究效率，降低了临床前和临床试验的成本和潜在风险。机器学习，尤其是深度学习，作为人工智能 (AI) 的一个分支，在药物发现和开发中表现出显著的优势，包括高通量和虚拟筛选、药物分子的从头设计以及解决困难的有机合成。本综述总结了药物发现和开发中使用的 AI 技术，包括它们在药物筛选、设计和解决临床试验挑战中的作用。最后，讨论了基于 AI 技术的药物发现和开发面临的挑战以及未来的潜在方向。
基于单分子追踪的药物筛选
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 8 月 4 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.11.12.566743 doi：bioRxiv preprint
基于单分子追踪的药物筛选
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 11 月 15 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.11.12.566743 doi：bioRxiv preprint
海军药物筛选实验室杰克逊维尔
样本检测/报告 - 样本通过美国邮政服务、私人承运商（FEDEX、DHL、UPS）或现场送达实验室，并由实验室根据提交命令接收。 - 样本送达实验室后，入库部门将对其进行处理，以备检测。在样本处理和加工过程中，严格遵守保管链协议。 - 经入库部门处理后，将尿液样本的一部分倒入带标签的试管中，并送至筛查部门进行初步筛查检测（定性检测）。如果未检测到药物，则报告样本为阴性。如果检测到药物，则将另一部分尿液从原始样本瓶倒入带标签的试管中，并送至确认部门进行定量检测。 - 使用气相或液相色谱/质谱法对送至确认部门的尿液样本进行药物或代谢物的存在和浓度检测。如果结果表明药物或其代谢物等于或超过国防部限值，则报告样本为阳性。如果浓度低于国防部限值，则该样本被报告为阴性。
重新利用的药物筛选可识别出...
阻断 SARS-CoV-2 刺突蛋白与其受体 ACE2 相互作用的重新利用的药物可以为新型 COVID-19 治疗或预防提供快速途径。在这里，我们从国际监管机构批准的商业药物库中筛选了 2,701 种化合物，以了解它们抑制重组三聚体 SARS-CoV-2 刺突蛋白与重组人 ACE2 结合的能力。我们确定了 56 种以浓度依赖性方式抑制结合的化合物，测量了结合抑制的 IC 50，并通过计算模拟了最佳抑制剂与 Spike-ACE2 结合界面的对接。最佳候选药物是硫链丝菌素、催产素、尼洛替尼和羟基喜树碱，其 IC50 在 4 – 9 μ M 范围内。这些结果强调了一种有效的筛选方法，可以识别能够破坏 Spike-ACE2 相互作用的化合物，以及识别几种潜在的 Spike-ACE2 相互作用抑制剂。
来自细胞系的多组学和药物筛选数据的统计整合
数据集成方法用于获得多个数据集的统一摘要。对于多模态数据，我们提出了一种计算工作流程来联合分析来自细胞系的数据集。该工作流程包括一种用于多组学数据的新型概率数据集成方法，称为 POPLS-DA。该工作流程的动机是对突触核蛋白病的研究，其中在受影响的 LUHMES 细胞系和对照中测量转录组学、蛋白质组学和药物筛选数据。目的是突出显示与突触核蛋白病有关的潜在可用药途径和基因。首先，使用 POPLS-DA 优先考虑最能区分病例和对照的基因和蛋白质。对于这些基因，构建了一个集成的相互作用网络，其中结合了药物筛选数据以突出显示网络中的可用药基因和途径。最后，进行功能富集分析以识别保护性药物靶向的突触和溶酶体相关基因和蛋白质簇。将 POPLS-DA 与其他单组学和多组学方法进行了比较。我们发现，热休克蛋白 70 家族成员 HSPA5 是经过验证的药物（尤其是 AT1 阻滞剂）最常针对的基因之一。HSPA5 和 AT1 阻滞剂之前已被证实与 α-突触核蛋白病理和帕金森病有关，这表明我们的发现具有相关性。我们的计算工作流程确定了治疗突触核蛋白病的新方向。与其他单组学和多组学方法相比，POPLS-DA 提供了更大的可解释基因集。基于 R 和 markdown 的实现可在线免费获取。
细胞系多组学和药物筛选数据的统计整合
数据集成方法用于获得多个数据集的统一摘要。对于多模态数据，我们提出了一种计算工作流程来联合分析来自细胞系的数据集。该工作流程包括一种用于组学数据的新型概率数据集成方法，称为 POPLS-DA。该工作流程的动机是对突触核蛋白病的研究，其中在受影响的 LUHMES 细胞系和对照中测量转录组学、蛋白质组学和药物筛选数据。目的是突出显示与突触核蛋白病有关的潜在可用药途径和基因。首先，使用 POPLS-DA 优先考虑最能区分病例和对照的基因和蛋白质。对于这些基因，构建了一个集成的相互作用网络，其中药物筛选数据被纳入网络中以突出显示可用药的基因和途径。最后进行功能富集分析以识别保护性药物靶向的突触和溶酶体相关基因和蛋白质簇。我们发现，热休克蛋白 70 家族成员 HSPA5 是经过验证的药物（尤其是 AT1 阻滞剂）最常针对的基因之一。HSPA5 和 AT1 阻滞剂之前已被证实与 α-突触核蛋白病理和帕金森病有关，这显示了我们的发现的相关性。我们的计算工作流程确定了治疗突触核蛋白病的新方向。基于 R 和 markdown 的实现可在线免费获取。
PDX 衍生的原发性肿瘤中的组合药物筛选...
大多数儿童肉瘤的一线治疗是基于化疗联合放疗和手术。大量患者出现耐药性和复发性肿瘤。因此，具有使复发性肿瘤细胞对化疗重新敏感的潜力的药物具有重要的临床意义。在这里，我们使用了 PDX 衍生的原发性横纹肌肉瘤细胞的药物分析平台，筛选了一个大型药物库，以寻找使复发性肿瘤细胞对横纹肌肉瘤治疗中使用的标准化疗药物重新敏感的化合物。我们确定 ABT-263 (navitoclax) 是增强一般化学敏感性的最有效化合物，并在体外和体内使用不同的药理学和遗传学方法来检测 NOXA-BCL-XL/MCL-1 平衡是否参与调节药物反应。因此，我们的数据表明，内在线粒体凋亡级联的参与者是刺激横纹肌肉瘤一线治疗反应的主要目标。
利用 Tempus AI 的先进成像功能彻底改变药物筛选
Tempus AI 开发了一种基于神经网络的模型，可将光学显微镜图像转换为虚拟荧光图像，从而无需使用细胞毒性染料。此外，该模型更引人注目的扩展比虚拟染色更进一步，可以预测药物对光学显微镜图像中存在的所有类器官的疗效，从而实现对药物反应的时间监测。该模型称为正则化条件对抗 (RCA) 网络，是生成对抗网络 (GAN) 的创新扩展，专为图像生成和生存力预测而量身定制。RCA 网络在多种癌症类型的 29,000 多对图像的多样化数据集上进行训练，可准确复制荧光信号并直接从明场图像评估药物反应。