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放射性核素刺激动态疗法正交靶向破骨细胞和骨髓瘤细胞诱导多维细胞死亡途径
原理：多发性骨髓瘤 (MM) 是一种骨髓浆细胞多灶性恶性肿瘤，其特征是缓解和复发的恶性循环，最终导致死亡。由于骨微环境 (BME) 和 MM 细胞 (MMC) 之间复杂的相互作用，该疾病大多无法治愈。在骨病的“恶性循环”中，MMC 对破骨细胞 (OC) 的异常激活会导致严重的骨溶解、促进免疫逃避并刺激 MMC 的生长。破坏这些癌症-基质相互作用将增强治疗反应。方法：为了打破这种循环，我们将载有非治疗剂量光敏剂二茂钛 (TC) 的纳米胶束 (NM) 正交靶向表达 VLA-4 (α 4β1、CD49d/CD29) 的 MMC (MM1.S) 和表达 α vβ3 (CD51/CD61) 的 OC。同时，全身施用非致死剂量的放射性药物 18 F-氟脱氧葡萄糖 ([ 18 F]FDG) 与 TC (放射性核素刺激疗法，RaST) 相互作用产生细胞毒性活性氧 (ROS)。在 MM1.S 细胞系以及异种移植和同种移植 MM 动物模型中表征了 RaST 的体外和体内作用。结果：我们的数据显示，RaST 诱导细胞脂质的非酶氢过氧化，最终导致线粒体功能障碍、DNA 碎片化和 MMC 的 caspase 依赖性凋亡，使用 VLA-4 亲和 TC-NMs。RaST 上调了 BAX、Bcl-2 和 p53 的表达，突出了通过 BAK 非依赖性途径诱导细胞凋亡。多铜氧化酶 F5 表达的增强（可抑制脂质氢过氧化和 Fenton 反应）不足以克服 RaST 诱导的不可逆功能扰乱 α,β-醛积累增加，这些醛会对 DNA 和蛋白质造成严重且持久的损害。在体内，VLA-4-TC-NM 或 α vβ3-TC-NMs RaST 均对免疫功能低下但免疫功能不正常的 MM 携带小鼠模型产生严重治疗效果。VLA-4-TC-NM 和 α vβ3-TC-NMs 联合治疗可协同抑制骨溶解、减轻肿瘤负担并防止两种 MM 体内模型中的快速复发。结论：通过同时靶向 MM 和骨细胞，联合 RaST 通过对骨癌恶性循环的多管齐下的作用抑制 MM 疾病进展。我们的工作没有采用标准的多药疗法，而是揭示了一种独特的光物理治疗模式，即使用无毒剂量的单一光敏药物正交地作用于癌症和骨细胞，然后通过放射性核素刺激产生 ROS 来抑制肿瘤进展并最大限度地减少免疫功能正常的小鼠和免疫功能低下的人类 MM 模型中的骨溶解。
获批新药数量创纪录的专科
血液学一词源于希腊语 haimo-，即“血液”和拉丁语 logia，即“研究”。由于血液一直是研究的热门对象，因此几位杰出的人物（也被称为血液学的“父亲”和“母亲”）为该专业的成功做出了重大贡献。在过去 30 年中，血液学家见证了多个领域的奇迹，例如从新鲜血液发展到外周干细胞再到现在的细胞或基因疗法的移植；或慢性粒细胞白血病，这是第一种无需化疗即可治愈的癌症之一 (1)。这一独特的临床实验室专业的大量研究和开发使人们更好地了解了多种疾病和靶向疗法。2023 年，药品评估和研究中心 (CDER) 批准了 55 种新药，生物制品评估和研究中心 (CBER) 也紧随其后。这两个中心都属于联邦药品协会 (FDA)。这些数字反映了小分子和生物药典以及细胞和细胞产品数量的增长。作为治疗领域，血液学继续成为领头羊，在这两个领域都获得了大多数批准。表 1 总结了与血液学有关的选定批准。最著名的是利用 CRISPR-Cas9 进行基因编辑的首个产品和一系列基因疗法。特别是，exagamglogene autotemcel 是首个获得 FDA 批准的基于 CRISPR-Cas8 的基因编辑器，用于治疗镰状细胞病 (SCD)。这种体外基因治疗产品 (Exa-cel) 在 BCL11a 转录因子处进行了基因改造，重新启用了胎儿血红蛋白的产生。在这种情况下，β 血红蛋白的缺陷由治疗上调的胎儿血红蛋白补偿。尽管临床数据表明有治愈潜力，但仍需要进一步研究来证实其持久性。另一种基因疗法 lovotibeglogene autotemcel 已获批用于治疗 SCD。慢病毒载体用于插入编码非镰状血红蛋白 HbAT87Q 的转基因。基因编辑器和小分子有望在不久的将来取得进展，旨在提高可及性 ( 2 )。另一个备受瞩目的领域是补体系统，2023 年有四种抑制剂获得全面批准，涉及血液学和其他专业 ( 3 )。其中三种靶向末端补体 C5，这也是依库珠单抗的靶点。这种首创的补体抑制剂自 2007 年起获批用于治疗极为罕见的血液病阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)。2023 年，针对 C5 的 RNA 适体 avacincaptad pegol 已获批用于治疗眼部疾病。另一种针对 C5 的单克隆抗体是 pozelimab。 2023 年，pozelimab 获批用于治疗 CHAPLE（CD55 缺陷型蛋白丢失性肠病），扩大了补体抑制剂的应用范围。随着首个口服单药疗法 iptacopan（一种 B 因子抑制剂）获批用于治疗 PNH（4），该领域开辟了新视野。预计很快会出现更多的补体竞争产品，包括另一种针对因子 D 的口服补体抑制剂 ( 5 )。
拮抗性抗体 BI-1206 靶向 FcγRIIB 可提高以利妥昔单抗为基础的疗法治疗侵袭性套细胞淋巴瘤的疗效
摘要尽管 FDA 批准了多种靶向疗法和免疫疗法，但不可避免的复发仍然是套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的主要治疗挑战。Fc γ 受体 (FcγR) 在调节抗体介导的免疫中起重要作用。FcγRIIB 是 FcγR 家族中独特的免疫检查点抑制成员，与免疫细胞脱敏和肿瘤细胞对抗 CD20 抗体利妥昔单抗和其他抗体介导的免疫疗法的耐药性有关；然而，人们对其在侵袭性 MCL 患者，尤其是具有多重耐药性的患者中的表达及其免疫调节功能知之甚少。在本研究中，我们发现 FcγRIIB 在 MCL 细胞系和原发性患者样本中普遍表达。与未接受伊布替尼/利妥昔单抗治疗、敏感或耐药的样本相比，CAR T 复发患者样本中的 FcγRIIB 表达显着更高（p < 0.0001）。利妥昔单抗诱导的 JeKo-1 细胞 CD20 内化可通过同时使用 BI-1206（一种针对 FcγRIIB 的重组人单克隆抗体）完全阻断。利妥昔单抗-伊布替尼、利妥昔单抗-维奈克拉和利妥昔单抗-CHOP 的联合治疗也诱导了 CD20 内化，而 BI-1206 再次有效阻断了这种内化。在 JeKo-1 细胞系衍生的异种移植模型中，BI-1206 显著增强了利妥昔单抗-伊布替尼 (p = 0.05) 和利妥昔单抗-维奈克拉 (p = 0.02) 的体内抗 MCL 功效，但没有增强利妥昔单抗-CHOP 组合。在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，BI-1206 作为单一药物，在一种对伊布替尼和维奈克拉均有耐药性但对利妥昔单抗和来那度胺 (R 2 疗法的临床前模拟物) 组合敏感的侵袭性 PDX 模型中表现出高效力（p < 0.0001）。BI-1206 在对利妥昔单抗、伊布替尼和 CAR T 疗法具有三重耐药性的 PDX 模型中增强了利妥昔单抗单药疗法的疗效 (p = 0.030)。此外，BI-1206 显着增强了利妥昔单抗-维奈克拉组合的疗效 (p < 0.05)，这导致 25% 的小鼠的肿瘤长期缓解。总而言之，这些数据表明，针对这种新的免疫检查点阻断可增强利妥昔单抗方案在具有多重耐药性的侵袭性 MCL 模型中的治疗活性。关键词：FcγRIIB、BI-1206、CAR-T、治疗耐药性、套细胞淋巴瘤、联合治疗
新闻稿 AbbVie 的 EPKINLY™ (epcoritamab...
新闻稿 AbbVie 的 EPKINLY™（epcoritamab 注射液/注射用 epcoritamab）获得加拿大卫生部有条件授权，成为首个也是唯一一个用于治疗复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 成人患者的皮下双特异性抗体 魁北克省蒙特利尔，2023 年 10 月 17 日——AbbVie (NYSE: ABBV) 今天宣布，EPKINLY TM（epcoritamab 注射液/注射用 epcoritamab）已获得加拿大卫生部的有条件授权。它是第一个也是唯一一个皮下（SC）T 细胞接合双特异性抗体，用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）未另行说明、由惰性淋巴瘤转化的 DLBCL、高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL)、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) 或滤泡性淋巴瘤 3B 级 (FLG3b) 的成年患者，这些患者经过两种或两种以上的全身治疗后，并且之前接受过或无法接受 CAR-T 细胞治疗。1 EPKINLY 已获得有条件的营销授权，有待临床试验结果验证其临床益处。EPKINLY 由 AbbVie 和 Genmab 共同开发，是两家公司肿瘤学合作的一部分。DLBCL 是一种侵袭性、快速生长的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，是一种在淋巴系统中发展并影响 B 细胞（一种白细胞）的癌症。 DLBCL 是最常见的 NHL 类型。尽管 DLBCL 通常可以治愈，但许多患者对标准化学免疫疗法的一线治疗有抵抗力或复发。2 对于 R/R 患者，最近出现了几种靶向疗法，包括 T 细胞介导的治疗。但是，方便且随时可用的皮下单药疗法或现成的治疗方案有限。1,2,3,4,5,6 “作为一种非化疗的单药治疗，EPKINLY 是一种新颖的治疗选择，它满足了加拿大患者在至少接受过两种疗法后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的未满足需求，”玛格丽特公主癌症中心医学肿瘤学和血液学部的血液学家 John Kuruvilla 博士说。“我期待能够为我的患者提供这种治疗选择，并相信它将在治疗中占据独特的地位。” EPKINLY 的授权基于 EPCORE™ NHL-1 临床试验 (NCT03625037) 10 的积极结果，在该试验中，EPKINLY 在接受过大量治疗的 R/R DLBCL 患者中实现了 63% 的总体反应率、39% 的完全反应率和 12 个月的中位反应持续时间。1“DLBCL 是一种侵袭性癌症类型，可以快速进展并且对治疗有抵抗力。RR DLBCL 患者需要创新的治疗方案，”加拿大淋巴瘤协会首席执行官 Antonella Rizza 表示。“加拿大淋巴瘤协会欢迎 epcoritamab 的授权，并欢迎它为 RR DLBCL 患者带来的希望。“加拿大卫生部批准 EPKINLY 作为具有新作用机制的新型治疗选择，用于治疗三线 DLBCL 患者，这是我们致力于通过推进我们的创新来改变血癌患者护理标准的重要里程碑。
医疗药物临床标准
概述 本文件介绍了那他珠单抗的使用，该药物已获美国食品药品管理局 (FDA) 批准作为输注单药疗法，用于治疗复发型多发性硬化症成人患者，包括临床孤立综合征、复发缓解型或活动性继发进行型多发性硬化症。那他珠单抗会增加进行性多灶性白质脑病 (PML) 的风险。在开始和继续治疗时，医生应考虑预期收益是否足以抵消风险。那他珠单抗还被批准用于诱导和维持对传统克罗恩病疗法和 TNF-α 抑制剂反应不足或不耐受的中度至重度活动性克罗恩病成人患者的临床反应和缓解。Tysabri（natalizumab）是参考那他珠单抗药物；Tyruko（natalizumab-sztn）是 Tysabri 的生物仿制药。多发性硬化症是一种中枢神经系统自身免疫性炎症性脱髓鞘疾病。该疾病的常见症状包括疲劳、麻木、协调和平衡问题、肠道和膀胱功能障碍、情绪和认知变化、痉挛、视力问题、头晕、性功能障碍和疼痛。多发性硬化症可细分为四种表型：临床孤立综合征 (CIS)、复发缓解型 (RRMS)、原发进行性 (PPMS) 和继发进行性 (SPMS)。复发性多发性硬化症 (RMS) 是所有复发型多发性硬化症的总称，包括 CIS、RRMS 和活动性 SPMS。多发性硬化症的治疗目标是防止复发和病情逐渐恶化。目前可用的疾病改良疗法 (DMT) 对复发缓解型多发性硬化症最有效，对继发进行性衰退效果较差。DMT 包括注射剂、输液疗法和口服剂。美国神经病学学会 (AAN) 指南建议对近期出现临床复发或 MRI 活动的复发型多发性硬化症患者开始进行疾病改良疗法。指南还建议，如果患者在讨论风险和益处后希望开始治疗，且经历过一次临床脱髓鞘事件和两次或两次以上符合多发性硬化症的脑损伤，则可采用 DMT 治疗。指南并未推荐哪一种 DMT 优于另一种。但是，某些 DMT 被推荐用于某些多发性硬化症亚群，包括推荐使用那他珠单抗治疗高度活跃的疾病。克罗恩病是一种影响胃肠道粘膜的慢性复发性炎症性肠病。瘘管形成、裂隙、不连续的肠道和全层受累以及肠壁增厚和肠外表现，包括关节炎、皮肤和眼部表现、代谢缺陷、高凝状态和肝胆疾病是常见的并发症。治疗方案包括 5-ASA 产品、糖皮质激素、抗生素、免疫抑制药物、甲氨蝶呤和靶向免疫调节剂。那他珠单抗对进行性多灶性白质脑病 (PML) 有黑框警告。那他珠单抗会增加 PML 的风险，PML 是一种机会性脑部病毒感染，通常会导致死亡或严重残疾。PML 的风险因素包括治疗持续时间、之前使用免疫抑制剂和存在抗 JCV 抗体。监测患者，并在出现 PML 的第一个迹象或症状时立即停止使用那他珠单抗。由于这种安全问题，那他珠单抗通常仅用于对多发性硬化症或克罗恩病的反应不足或无法耐受替代疗法的患者。那他珠单抗 i 仅通过风险评估和缓解策略 (REMS) 下名为 TOUCH 处方计划的限制分发计划提供。
医学药物临床标准
概述此文档解决了Kadcyla（Ado-trastuzumab）的使用。kadcyla，一种利用曲妥珠单抗的HER2靶向特性来选择性地对HER2过表达的肿瘤细胞进行化学疗法。这种靶向方法通过将Maytansinol的DM1（N-甲基N- [3-甲基-1-氧丙基] -l-丙氨酸）暴露于正常细胞中，从而最大程度地限制了毒性。乳腺癌是一种由恶性（癌细胞）细胞组成的肿瘤，它们开始在乳房中生长，并可能传播（转移）到周围的组织和人体其他区域（American Cancer Society，2016年）。乳腺癌通常受到各种方式治疗，包括手术，放射治疗，化学疗法和激素治疗的组合（国家癌症研究所，2019年）。预后和疗法的选择可能会受到肿瘤的临床和病理特征的影响。其中之一包括人类表皮生长因子受体2基因ERBB2，通常称为HER2。该基因的其他名称包括NEU，HER-2，HER-2/NEU和C-ERB B2。最初在冷冻乳腺肿瘤样品中检测到HER2基因。HER2基因的扩增随后与乳腺癌样品中蛋白质水平的过表达相关。FDA批准的Kadcyla指示包括用作单一药物来治疗患有HER2阳性，转移性乳腺癌的药物，他们以前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗，或在完成辅助治疗后的6个月内复发。准则不建议在新辅助设置中使用Kadcyla。国家综合癌症网络（NCCN）提供了其他建议，并提供了2A类使用Kadcyla作为治疗HER2阳性转移性乳腺癌的人的首选选择，该选择是在一线曲妥珠单抗中进展的。更新的NCCN指南提供了1类建议，将Kadcyla用作首选方案作为HER2+肿瘤患者的首选辅助系统治疗，并在完成计划化疗后局部晚期疾病，并在乳房切除术或乳房切除术或乳房切除术后进行局部晚期疾病。NCCN还为Kadcyla用作HR-阴性或HR阳性的复发性或转移性HER2阳性疾病的单药疗法提供了水平2A等级。NCCN还提供了2A建议，用于在HER2阳性乳腺癌患者中使用有限或广泛的脑转移。在NCCN头颈癌的NCCN临床实践指南中，NCCN小组建议在某些情况下将Kadcyla用于2A类评级（以前的2B等级），作为一种单一的全身治疗，用于HER2-POSSITIVE疾病的单一系统治疗，远距离转移酶或均匀的Radiation Radiviation或Syshiriation Antiriviation。此时，指南的讨论部分的更新正在进行中，并且没有公开的试验讨论该建议。临床研究正在进行一项临床研究。NCCN还提供了2A建议，用于用于唾液腺肿瘤。证据来自两个篮子试验，共有13个人。中位PFS为5个月（95％CI，3-9）。根据临床判断，血液/肿瘤学小组委员会在唾液腺肿瘤中增加了用途。在NCCN非小细胞肺癌的NCCN临床实践指南中，NCCN小组建议使用Kadcyla（2A类）根据一项小型2期篮子试验来治疗肺癌中HER2突变的个体（LI，2018年）。该试验评估了转移性NSCLC和ERBB2（HER2）突变患者中的曲曲霉余嗪类。部分响应率为44％（95％CI，22％–69％）。轻微的毒性（1-2级）包括输注反应，血小板减少症和跨动脉炎；没有报告与治疗有关的死亡。患者（n = 18）主要是女性（72％），没有抽烟，并且都有腺癌组织学。另一项研究（Iwama 2022）评估了22例转移性NSCLC和ERBB2（HER2）外显子20突变患者的Ado-Trastuzumab Emtansine。920ado-trastuzumab emtansine的总体应答率为38％（95％CI，23％–56％）。中位总生存期为8.1个月。定义和度量