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2023; 14(9): 1592-1604. doi: 10.7150/jca.83853 研究论文早期联合 SHP2 靶向治疗可逆转维莫非尼在甲状腺癌中的治疗耐药性
BRAFV600E 突变是甲状腺癌中最常见的致癌突变，提示甲状腺癌是一种侵袭性亚型且预后不良。BRAFV600E 的选择性抑制剂维莫非尼可能对包括甲状腺癌在内的多种癌症具有治疗作用。然而，由于 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的反馈激活，药物耐药性的普遍性仍然是一个挑战。在使用维莫非尼治疗甲状腺癌细胞时，我们检测到 MAPK/ERK 信号通路的重新激活，这是由于 ERK 磷酸化的负反馈释放了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)。SHP2 是 RTK 信号通路下游的重要靶蛋白。研究发现，通过敲低 SHP2 或使用 SHP2 抑制剂 (SHP099) 来降低 SHP2 水平可显著提高 BRAFV600E 突变甲状腺癌细胞对维莫非尼的早期敏感性，并逆转其对维莫非尼的晚期耐药性。总体而言，我们的研究结果表明，阻断 SHP2 可逆转 RTK 激活引起的 MAPK/ERK 信号通路重新激活，并提高甲状腺癌对维莫非尼的敏感性，这对基于机制的早期联合治疗甲状腺癌的策略具有潜在意义。
miR-410-3p 由维莫非尼通过 ER 应激诱导，并导致黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药性
尽管黑色素瘤疗法取得了重大进展，但死亡率仍然很高。控制转录后基因表达的微小 RNA 在 BRAF 抑制剂耐药性的产生中发挥作用。该研究旨在评估 miR-410-3p 在维莫非尼 - BRAF 抑制剂反应中的作用。分析了 12 个原发性结节性黑色素瘤的 FFPE 组织样本。利用激光捕获显微切割技术分离肿瘤部分、瞬时组织和邻近健康组织。在人黑色素瘤细胞系 A375、G361 和 SK-MEL1 上进行体外实验。使用 MTT 法测定维莫非尼的 IC50。用 miR-410-3p 模拟物、抗 miR-410-3p 及其非靶向对照转染细胞。ER 应激由 thapsigargin 诱导。使用 qRT-PCR 测定分离 RNA 的表达。我们发现 miR-410-3p 在黑色素瘤组织中下调。维莫非尼可诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p 表达。miR-410-3p 水平上调会增加黑色素瘤细胞对维莫非尼的耐药性，而抑制 miR-410-3p 水平则可降低耐药性。内质网应激的诱导会增加 miR-410-3p 水平。miR-410-3p 在体外上调 AXL 的表达，并与 starBase 中的侵袭性表型标志物相关。该研究揭示了一种黑色素瘤耐药性的新机制。维莫非尼通过内质网应激诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p。它驱动细胞向侵袭性表型转变，从而对 BRAF 抑制产生反应和耐药性。
药物在不可切除/转移性 BRAF V600 突变型黑色素瘤治疗中的可接受性：系统评价和网络荟萃分析
结果：共纳入 12 篇出版物和 13 种治疗方法，共招募 5,803 名患者。对于任何级别的 AE，达拉非尼和曲美替尼联合治疗的可接受性均优于维莫非尼和考比替尼联合治疗（RR：0.94；Crl：0.89，0.98）。此外，与单药伊匹单抗（RR：0.90；Crl：0.83，0.96）或 nivolumab（RR：0.90；Crl：0.84，0.97）相比，nivolumab 与伊匹单抗联合治疗可增加任何级别的 AE。对于严重 AE，达拉非尼的可接受性优于单药维莫非尼（RR：0.66；Crl：0.50，0.87）或恩科拉非尼（RR：0.64；Crl：0.43，0.94）。此外，伊匹单抗（SUCRA：0.87）在任何级别 AE 的可接受性中排名第一，而纳武单抗（SUCRA：0.95）在严重 AE 的可接受性中排名第一。维莫非尼和考比替尼的组合（SUCRA：0.66）的排名优于恩科拉非尼与比尼替尼的组合（SUCRA：0.39）以及维莫非尼和考比替尼的组合（SUCRA：0.18）。
甲硫替平可增强针对耐药黑色素瘤细胞的化疗疗效
摘要：我们之前曾报道过，甲硫替平是一种小分子，被称为非选择性血清素 5-HT 受体拮抗剂，可抑制 Hedgehog 受体 Ptch1 的阿霉素流出活性，并增强阿霉素对肾上腺皮质癌细胞的细胞毒性、促凋亡、抗增殖和抗克隆形成作用。本文表明，甲硫替平还可抑制阿霉素流出，并增加内源性过表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞中的阿霉素细胞毒性。患有 BRAF V600E 突变的黑色素瘤患者可使用 BRAF V600E 抑制剂维莫非尼治疗，通常与 MEK 抑制剂曲美替尼联合使用。几乎所有患者最终都会对治疗产生耐药性，导致病情进展。本文报告称，甲硫替平通过增强维莫非尼和曲美替尼对这些细胞的细胞毒性，导致黑色素瘤细胞死亡，从而克服了 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的耐药性。我们观察到，在维莫非尼中添加甲硫替平比单独使用维莫非尼更有效地阻止了耐药黑色素瘤细胞的迁移。我们的研究结果进一步证明，Ptch1 药物外排抑制可提高抗癌治疗的有效性，并克服表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞的耐药性。
BRAF 突变型甲状腺癌患者通过饲管给药后维莫非尼和考比替尼的疗效和毒性与血浆浓度的关系：病例系列和文献综述
摘要 简介 原癌基因 B-Raf 抑制剂 (BRAFi) 维莫非尼与丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEKi) 抑制剂考比替尼联合使用，已被证明可改善 BRAF V600 突变黑色素瘤患者的生存期。BRAF 突变也是其他肿瘤类型（包括甲状腺癌）中经常检测到的驱动突变。由于甲状腺癌不是 BRAF/MEKi 的标称适应症，因此在药物重新发现方案 (DRUP) 中开设了一个针对 BRAF V600 突变甲状腺癌患者队列，这是一项正在进行的全国性泛癌症多药试验，患者根据其分子肿瘤特征接受已批准药物的标签外治疗。 结果 在这里，我们介绍了两例 BRAF 突变甲状腺癌患者，他们通过喂食管成功接受了维莫拉非尼/考比替尼治疗。测定了维莫非尼和考比替尼的血浆浓度。两名患者均观察到部分反应，但均经历了显著的毒性。结论我们的病例表明，维莫非尼/考比替尼治疗对 BRAF V600 突变甲状腺癌有效，即使通过饲管给药也是如此。虽然两名患者都出现了严重的副作用，但我们推测这不是由于给药途径造成的。因此，通过饲管给药维莫非尼/考比替尼是可行且有效的。试验注册临床试验标识：NCT02925234。
比较Fruquintinib和Regorafenib在转移性结直肠癌治疗的功效和安全性的比较：一项现实世界研究
结果：这项研究共有105名患者。Fruquintinib组的ORR（n = 55）和雷莫非尼组（n = 50）为6.1％和2.0％； DCR分别为65.3％和54.2％。两组之间的OS（MOS）和PFS（MOS）和PFS（MOS）没有显着差异（MOS：14.2 vs12.0个月，P = 0.057； MPFS：4.4 vs 3.5个月，P = 0.150）。联合免疫疗法显示出协同作用。结合抗PD-1治疗的Fruquintinib的MPF和MOS比Fruquintinib单药治疗的MPF和MOS长（MPFS：5.9 vs 3.0个月，P = 0.009； MOS：17.5 vs 11.3 vs 11.3个月，P = 0.008）。与抗PD-1治疗相结合治疗的患者的MOS比雷莫非尼单一疗法高14.8个月（p = 0.045）。与抗PD-1疗法结合使用时，Fruquintinib的MPF和MOS比Regorafenib明显更长（MPFS：5.9 vs 3.8个月，P = 0.018; MOS：17.5 vs 17.5 vs 14.8个月，P = 0.044）。在治疗序列中，用雷莫非尼治疗的患者OS和Fruquintinib的患者比反向治疗序列的患者明显更长（15.0 vs 8.3个月，p = 0.019）。不良反应通常相似，但是雷莫非尼的手脚综合征的发生率高于Fruquintinib，而Fruquintinib更容易容易出现3级高血压。
年度健康检查中的问题（人码头系统...
然而，耐药性和疾病进展仍然不可避免，许多MCRC患者（一线和二线治疗失败，都需要接受第三线治疗。中国诊断和治疗规格中推荐的三线药物主要包括雷莫非尼和弗鲁奎替尼（5）。再丙替尼是批准用于MCRC治疗的第一个小分子多红酶抑制剂（6）。与接受安慰剂的人相比，在亚洲进行的大型III期随机对照研究（7）在高级MCRC患者中表现出明显的OS益处，这些患者接受了第三次接受雷治疗的治疗，而接受安慰剂的患者为8.8个月，中间是中间的进展生存率（MPFS）为3.2个月，为3.2个月。雷莫非尼是各种激酶的小分子抑制剂。恢复可以通过抑制新血管形成（例如VEGFR1-3，FGFR1-2和PDGFRα /β），抑制肿瘤细胞增殖和迁移（例如KIT，RET和RAF），并改善Microenvrironment（CSSfrironment（CSSfrironment）（CSSfrironment）（CSSfrironment）（CSSfrironment）（CSSfrironment（Csfrironment），可以通过抑制肿瘤血管标准化。 此外，通过调节免疫细胞功能的系统炎症改善是雷莫非尼的几种潜在治疗机制之一（8,9）。可以通过抑制肿瘤血管标准化。此外，通过调节免疫细胞功能的系统炎症改善是雷莫非尼的几种潜在治疗机制之一（8,9）。
Atezolizumab 联合 Cobimetinib 和 Vemurafenib 治疗BRAF V600变异转移性黑色素瘤的成本效益评估
中央黑线代表基准增量成本效益比。条形图按顺序排列，最宽的条形图（可能对增量成本效益比影响最大）在顶部，最窄的条形图在底部。AE 表示不良事件；双联方案，维莫非尼加考比替尼；ICER，增量成本效益比；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PPS，进展后生存期；QALY，质量调整生命年；三联方案，阿替利珠单抗加维莫非尼加考比替尼。
原创研究胰岛素降低维莫非尼和曲美替尼对黑色素瘤细胞的疗效
背景：尽管转移性黑色素瘤的临床治疗取得了进展，但患者对治疗的反应仍无法完全预测，大多数黑色素瘤患者产生的内在或获得性耐药性值得进一步研究。除了遗传因素外，还应考虑微环境因素来解释黑色素瘤患者对治疗反应的多样性。在本研究中，我们评估了胰岛素对患者来源的 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的影响，这些细胞未经治疗或用维莫非尼或曲美替尼（BRAF V600 和 MEK1/2 的抑制剂）治疗。方法：在无血清条件下培养细胞，有或没有胰岛素。通过蛋白质印迹法评估 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的活性，通过流式细胞术评估细胞活力和 Ki-67 和 NGFR 阳性细胞的百分比。使用 qRT-PCR 分析转录水平，通过免疫印迹和共聚焦显微镜分析 γ-H2AX 水平。使用基于发光的测定法测量谷胱甘肽含量。结果：虽然胰岛素不影响 MAPK/ERK 通路活性，但它对黑色素瘤细胞有很大影响，其中该通路被维莫非尼或曲美替尼抑制。在胰岛素存在的情况下，这两种药物在 1) 抑制增殖和降低 Ki-67 阳性细胞百分比，以及 2) 诱导黑色素瘤细胞凋亡和组蛋白 H2AX 磷酸化方面的效率要低得多。胰岛素也减弱了维莫非尼和曲美替尼引起的谷胱甘肽稳态和 DNA 修复基因表达的变化。此外，胰岛素削弱了靶向药物和阿霉素在黑色素瘤细胞中的联合作用。除了胰岛素诱导的 PI3K/AKT 活性（根据细胞系的不同，这种活性可能是短暂的，也可能是可持续的）之外，胰岛素引发的 NGFR（神经嵴干细胞样细胞的标志）表达细胞百分比增加也可能导致药物疗效降低。结论：我们的研究结果表明，胰岛素在降低维莫阿非尼和曲美替尼疗效方面发挥了作用。这需要临床评估。关键词：BRAF V600、NGFR、靶向治疗
雷莫非尼在转移性结直肠癌治疗中的功效和安全性：回顾性队列研究
卵巢癌（OC）是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于宫颈和子宫体内癌（1）。由于缺乏有效的筛查工具，并且早期诊断很困难，因此80％的OC患者在被诊断时已经处于晚期阶段（2,3）。估计有50-70％的OC患者将在治疗2年内复发，而治疗后5年只有30％的生存（1-3）。目前，OC的治疗主要包括手术治疗和基于铂的化学疗法。尽管治疗最近有所改善，但5年的存活率仅略有增加（3）。鉴于现有治疗的局限性，必须确定OC的新治疗靶标，因此迫切需要开发可靠的新预后模型，以使靶向治疗更可行。