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通过酪氨酸与共价蛋白抑制剂结合...
摘要：靶向共价抑制剂 (TCI) 在候选药物和化学探针中越来越受欢迎。在目前的 TCI 中，所采用的化学方法主要限于标记半胱氨酸和赖氨酸侧链。酪氨酸是 TCI 的一个有吸引力的残基，因为它在蛋白质-蛋白质界面富集。在这里，我们研究了环亚胺 Mannich 亲电试剂作为共价弹头的效用，以特异性地靶向与抑制剂结合口袋相邻的蛋白质酪氨酸。我们表征了几种环亚胺与酪氨酸的固有反应速率，并确定亚氨基内酯适合用作共价抑制剂（二级速率常数为 0.0029 M -1 s -1 ）。我们将环亚胺弹头附加到 CBX8 染色质结构域抑制剂上以标记非保守的酪氨酸，这显著提高了抑制剂在体外和细胞中对 CBX8 的效力和选择性。这些结果表明，曼尼希亲电试剂是酪氨酸生物共轭和共价抑制剂的有前途和强大的化学弹头
体液先天免疫和急性期蛋白
炎症的全身表现包括发烧、白细胞计数改变、心血管反应、内分泌反应和代谢重新定位，同时伴有多种分子（称为急性期蛋白）的产生增加。4,5 原型急性期蛋白 C 反应蛋白最初被描述为存在于感染患者循环中并能够识别肺炎链球菌的 C 型多糖的分子。6,7 血液和其他体液中急性期蛋白水平升高（图 1B）是局部炎症或全身炎症（如脓毒症）的更复杂反应的一部分，被称为急性期反应，5 其特征是肝细胞白蛋白生成减少、铁代谢重新定位和激素变化。 4,5 在慢性炎症和亚临床炎症的背景下也观察到了这些改变。
人脑膜瘤细胞对细胞周期蛋白的敏感性 -
大脑的连通性是局部密集且全球稀疏的，形成了一个小世界图，这是各种物种进化中普遍存在的原理，为有效的信息路由提供了通用解决方案。但是，当前的人工神经网络电路架构并不能完全包含小世界的神经网络模型。在这里，我们介绍了神经形态的镶嵌：一种非冯·诺伊曼收缩期架构，采用分布式备忘录来进行内存计算和内存路由，有效地实现了用于尖峰神经网络（SNNS）的小世界图形拓扑。我们使用具有130 nm CMOS技术的集成的备忘录，设计，制造和实验证明了马赛克的构建块。我们表明，由于在连接性中执行局部性，马赛克的路由效率至少比其他SNN硬件平台高一个数量级。这是Mosaic在各种边缘基准中实现竞争精度的同时。Mosaic为基于分布式尖峰的计算和内存路由的边缘系统提供了可扩展的方法。
体液先天免疫和急性期蛋白
广泛的术语“炎症”包括通过微生物识别和组织损伤触发的一组多种组织反应。1,2最近，人们已经认识到，从糖尿病到肥胖症的差异代谢条件，引起明显或亚临床炎症反应。炎症反应的一般作用是放大先天抵抗和组织修复，从而恢复了体内平衡（图1a）。炎症的全身表现包括发烧，白细胞计数的改变，心血管反应，内分泌反应以及代谢性的重新定位，以及增加的一组分子的产生，称为急性 - 相蛋白。4,5原型急性期蛋白C反应性蛋白最初被描述为一种分子，它存在于感染患者的循环中，并且能够识别肺炎链球菌的C型多核酸 - 肺炎。6,7血液和其他体液中急性 - 相蛋白水平升高的出现（图1b）是对局部炎症或全身性炎症（例如败血症）的更复杂反应的一部分，该反应被称为急性期反应，5的特征是肝细胞减少了白蛋白的产生，铁代谢的重新定位和Hor-Monal变化。4,5在慢性炎症条件和亚临床炎症的背景下，也观察到这些改变。在发现C反应蛋白的近一个世纪后，急性期蛋白继续用作基本诊断工具，这些工具在患有一系列疾病的病人中，包括感染，心血管疾病，CER CER，CER，神经变性，神经变性和代替替代疗法。8-10在2019年冠状病毒疾病期间（COVID-19），急性期蛋白（例如C反应蛋白，Fibrino-Gen及其降解产物D-二聚体和铁蛋白）在日常管理和预测指标的日常管理中（表1）中的工具（表1）。在解剖许多这些分子的产生，结构和功能方面已取得进展，发现结果表明，急性相反应的典型功能是扩大抗菌素的分辨率和组织的修复，并具有许多急性 - 相位蛋白质的急性蛋白质，是急性蛋白质的组成部分，是施用静态的免疫剂（纯粹的养护型）。25从这个一般角度来看，我们回顾了所选急性期蛋白的生产，结构和功能的关键方面，这些方面继续代表了支柱诊断工具，这些工具可以更系统地整合到最近从转录组和蛋白质组概况中出现的分子信号。
使用外膜蛋白A，C和F
Salmonella Kentucky带来的全球公共卫生风险（S。肯塔基州）正在上升，特别是由于人类和动物种群中抗菌抗性基因的传播。这种血清在非洲普遍存在，已成为人类非脑性胃肠炎的显着原因。在这项研究中，我们使用了一种生物信息学方法来开发基于肽外膜蛋白A，C和F的基于肽的疫苗。肯塔基州。此外，我们采用了鼠伤寒沙门氏菌的鞭毛蛋白（FLIC）（s。鼠伤寒）作为增强疫苗有效性的佐剂。通过这种方法，我们确定了14个CD8+和7个CD4+ T细胞表位，这些表位预先限制为各种MHC I类和MHC II类等位基因。预计的表皮预计将在疫苗配方中使用时达到94.91％的覆盖率。此外，我们确定了七个高度免疫原性的线性B细胞表位和三个构象B细胞表位。然后，使用适当的接头将这些T细胞和B细胞表位连接起来，以创建多角色疫苗（MEV）。增强了肽构建体的免疫原性，从s。鼠伤寒在N末端包括在内。由此产生的MEV结构表现出高结构质量和有利的理化特性。通过Toll样受体1、2、4和5进行了分子对接研究，然后进行分子动力学模拟，表明疫苗受体综合在能量上是可行的，稳定的和健壮的。免疫模拟结果表明，MEV引起的显着反应，包括IgG，IgM，CD8+ T细胞，CD4+ T-细胞和各种细胞因子（IFN-γ，TGF-β，IL-2，IL-10和IL-12），以及抗原水平的显着降低。尽管有这些有希望的内部发现结果，但进一步验证
EGFR 突变蛋白和基因组的表达...
NSCLC向SCLC转化的机制仍存在争议。其中一种假设是肺腺癌（LUAD）和SCLC具有共同的细胞起源（18）。先前的研究表明，SCLC的细胞起源可能来自未分化的前体细胞（19）。此外，来自神经内分泌细胞的肿瘤是类癌（20），Baine等（21）指出POU2F3在75％的SCLC中表达，而神经内分泌标志物完全阴性或极少表达。因此，SCLC的细胞起源尚未正式确定。然而，我们的研究重点是转化的SCLC的研究。多项研究表明，自EGFR-TKI用于治疗LUAD以来，SCLC转化的发生率有所增加（22,23）。此外，II型肺泡上皮细胞已被证明具有将SCLC与LUAD区分开来的潜力。更重要的是，转化型SCLC大部分仍然保留着源自NSCLC的EGFR突变（9,24），提示转化型SCLC并不是一个独立的癌种。此外，另一种假说是，初始病理为LUAD和SCLC成分的混合（25），随后由于LUAD的病理类型被EGFR-TKI抑制，SCLC成分占主导地位。针对这种混合型假说，一些学者排除了初始混合型NSCLC和SCLC的可能性，因为很多患者先前接受过EGFR-TKI治疗，获得了更长的无进展生存期（PFS）（18）。由于活检组织学样本量小，不能排除初诊时NSCLC和SCLC共存（24,26）。
靶向肌球蛋白结合蛋白C
抽象心脏MYBP-C（CMYBP-C）与肌动蛋白 - 肌球蛋白相互作用，以微调心脏肌肉收缩。CMYBP-C的磷酸化降低了CMYBP-C与肌动蛋白或肌球蛋白的结合，通常会减少心力衰竭（HF）患者，并且在HF模型系统中受到心脏保护。因此，CMYBP-C是模仿磷酸化和/或扰动其与肌动蛋白或肌球蛋白相互作用的HF药物的潜在靶标。我们用荧光素-5-甲酰亚胺（FMAL）和CMYBP-C（CC0-C2）的C0-C2片段标记了肌动蛋白（CC0-C2）。我们在FDA批准的药物库上进行了两个互补的高通量筛选（HTS），以发现专门结合CMYBP-C的小分子，并使用荧光寿命（FLT）检测来影响其与肌动蛋白或肌球蛋白的相互作用。我们首先激发了FMAL并检测到其FLT，以测量荧光共振能量转移（FRET）的变化，从FMAL（供体）到TMR（受体），表明蛋白质复合物中的结合和/或结构变化。使用相同的样品，然后使用更长的波长激光直接激发TMR，以检测化合物对TMR环境敏感FLT的影响，以识别直接结合CC0-C2的化合物。次要测定，对主要HTS分析的选定调节剂进行，这些化合物的特异性是磷酸化对未磷酸化的CC0-C2的特异性，而CC0-C2对C1-C2与C1-C2相对于快速骨骼肌的C1-C2（FSKC1-C2）。确定的化合物的子集调制了心脏和/或骨骼肌原纤维中ATPase活性。简介这些测定法确定了发现CMYBP-C-肌动蛋白/肌球蛋白相互作用的小分子调节剂的可行性，其最终目的是开发HF疗法。
淀粉样蛋白-Portal Gov.br
日本萨斯博的长崎国际大学淀粉样研究系； B法国国家淀粉样蛋白多神经病变中心神经病学系，Chi Bic ^ eTre，Universit和Paris-Saclay，Le Kremlin-Bic ^ eTre，法国； C美国印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理与实验室医学系； D RLR退伍军人事务医疗中心，美国印第安纳州印第安纳州；以及美国马萨诸塞州波士顿的波士顿大学波士顿医学中心的淀粉样变性中心； F法国CR Eteil的East-Paris University APHP的Henri Monndor医院神经病学和淀粉样蛋白网络； G Andrade的中心，Porto的Univerisit医院中心Ario-葡萄牙Porto的Santo Ant Onio医院； h丘恩神经科学与心理健康系 - 葡萄牙里斯本市里斯本大学生理学研究所圣玛丽亚医院和医学院； I瑞典斯德哥尔摩Karolinska大学医院Hudding的移植手术系； J Ayboridis研究与治疗中心，Fondazione IRCCS多诊所San Matteo和意大利帕维亚大学帕维亚大学； Ferrara大学的K心脏病中心和意大利Cotignola的GVM Care＆Research的Maria Cecilia医院； L医学系（神经病学和风湿病学），日本原田穆托大学医学院； M日本库曼托大学医学科学研究生院神经病学系
年度教育与淀粉样蛋白 -
方法的淀粉样蛋白-PET信息（[18 f] flutemetamol或[18 f] florbetaben）的SCD+，轻度认知障碍（MCI）和AD从AMYPAD-DPMS队列中获取，这是一项多中心随机对照研究。组分类基于SCD-I和NIA-AA工作组的建议。淀粉样蛋白宠物图像是在初次筛选后的8个月内获取的，并用不型进行处理。淀粉样蛋白负载基于全局丝氨酸（CL）值。教育水平由多年来的正规教育和随后的高等教育索引。使用线性回归分析，在整个队列中测试了教育对CL值的主要影响，然后评估通过诊断群体的教育互动（协变量：年龄，性别，性别和招募记忆诊所）。为了说明非AD病理学和合并症的影响，我们比较了白质高强度（WMH）严重程度（WMH）严重程度，心血管事件，抑郁症，抑郁症，焦虑症以及使用Fisher精确测试的每个诊断类别中受过较低教育和受过良好受教育程度的群体之间的较低教育和受过良好受教育程度的组之间的焦虑病史。教育