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World File Search System蛋白激酶
激活的蛋白激酶（MAPK）跨癌症
摘要：有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径对于细胞增殖，生长和存活至关重要。通过BRAF突变对该途径的本构激活会导致激酶的下游激活，从而导致不受控制的细胞生长和癌变。因此，抑制BRAF和下游底物MEK已被证明可有效控制肿瘤的生长和增殖。在过去的十年中，已经研究了几种BRAF和MEK抑制剂，从主要是黑色素瘤到具有BRAF促成的各种癌症。随后，这导致了BRAF/MEK抑制剂的多个食品和药物管理（FDA）批准，用于黑色素瘤，非小细胞肺癌，肿瘤性甲状腺癌，结肠癌，组织细胞增多症，肿瘤性肿瘤，最后是Tumor-agnosticatic指示。在这里，这项全面的审查将涵盖BRAF和MEK抑制剂从黑色素瘤到肿瘤反应的适应症，新颖的药物，挑战，未来方向以及这些药物在个人医学中的重要性。
使用AI生成的结构探索蛋白激酶的可药物构象空间
蛋白激酶功能和与药物的相互作用部分由DFG和w-C-螺旋序的运动控制，这使激酶能够采用各种构象状态。小分子配体引起具有不同选择性谱和停留时间的治疗作用，通常取决于它们结合的激酶构象。然而，在不活动状态下，实验确定的激酶的实验确定的结构数据的可用性限制了该主要蛋白质家族的药物发现工作。基于AI的现代结构建模方法具有探索以前实验未知的可吸毒构象空间的潜力。在这里，我们首先评估了PDB中激酶的当前构象空间以及由Alphafold2（AF2）（1）（1）和Esmfold（2）生成的模型，这是两种基于AI的显着结构预测方法。然后，我们根据此参数探索构象多样性的能力，研究了AF2在各种多序列比对（MSA）深度下预测不同构象中的激酶结构的能力。我们的结果表明，在PDB中，AF2和ESMFOLD产生的结构模型存在偏差，而Esmfold朝着活跃状态中的激酶结构而不是替代构象，尤其是DFG基序控制的构象。最后，我们证明，使用AF2在较低的MSA深度上预测激酶结构可以探索这些替代构型的空间，包括识别398个激酶的先前未观察到的构象。我们对AF2对结构建模的分析结果创造了一种新的途径，以追求新的治疗剂，以针对臭名昭著的难以靶向的蛋白质家族。
评估终点方法预测蛋白激酶抑制剂的结合亲和力趋势的能力
蛋白激酶（PK）酶是巨大的超家族的一部分，在各种细胞活化事件中起着重要作用。1 PK酶会催化磷酸基团在酶（苏氨酸，丝氨酸，酪氨酸和组氨酸）中存在于酶的催化位点（也称为ATP结合位点）中，这代表了调节酶活性的关键过程。PK酶的三维结构是由两个域（也称为Lobes）形成的，它们通过固定铰链区域相互关联。这两个结构域之间的界面形成了疏水性CLE构造ATP结合位点（图1）。较小的N端子结构域由B-表格（B 1 - B 5）和一个螺旋（称为C）构成，而第二个C末端域则由多个A螺栓（A D - A I）富集。2 - 4 PK酶共享一些2 - 4 PK酶共享一些
酪蛋白激酶2（CK2）：急性髓样白血病的可能治疗靶标
简单的摘要：急性髓样白血病（AML）是一种侵略性的血液癌疾病，只能通过强化抗癌治疗来治愈，对于几名患者，需要同种异体干细胞转移。蛋白激酶酪蛋白激酶2（CK2）是一个支持细胞生长和存活的细胞内信号分子。对于正常和癌细胞而言，这是正确的，而生长和生存支持的效应对于许多癌细胞（包括AML细胞）似乎比正常细胞更为重要。已经开发了几种CK2的药理抑制剂，现在在各种恶性疾病的患者中尝试了这种治疗策略。在本文中，我们回顾了可用的研究，建议CK2抑制作用作为治疗AML的有效策略，无论是单一疗法还是药物组合的一部分。在本文中，我们回顾了可用的研究，建议CK2抑制作用作为治疗AML的有效策略，无论是单一疗法还是药物组合的一部分。
抑制血清和糖皮质激素调节的蛋白激酶-1加剧了咪喹莫夫诱导的银屑病皮炎，并通过NF-KB途径增强促炎细胞因子的表达
尽管在其他疾病中已经建立了血清和糖皮质激素调节的蛋白激酶1（SGK1）的抗肿瘤作用，但SGK1在牛皮癣和基本分子机制中的可能调节作用仍然很大。在这项研究中，我们发现牛皮癣患者的巨噬细胞中SGK1的表达降低。是一种特定的药理SGK1抑制剂，EMD638683，显着增强了Imiquimod介导的类似Toll样受体7/8活性，并在RAW264.7细胞中促进了Proin-flamoration Onpomalial-flamoration ytmoration Ontrogation Ontrogation Ontroginal intermotal Ontrogation Ontroginal intermotal Ontrogient in sgkkk1小型粒细胞的细胞中的细胞因子促进。进一步的机械数据表明，SGK1抑制作用增加了布鲁顿的阿莫米亚果素血症酪氨酸激酶的磷酸化； moreover, Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase inhibition abrogated the proinflammatory effects of the SGK1 inhibitor on toll-like receptor 7/8 activation, thereby validating that SGK1 inhibition en- hances the toll-like receptor 7/8 pathway by increasing Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase phos- phorylation.此外，我们的体内结果表明，SGK1的抑制作用显着增加了促进性细胞因子的分泌，包括IL-1 B，IL-6和TNF-A，以及在Imiquimod诱导的psoriasis诱导的psoriasis小鼠模型中T Helper 17细胞的细胞。总的来说，这些结果表明，SGK1通过调节皮肤病变中的炎症反应在牛皮癣的发病机理中起关键作用，表明SGK1 - Bruton的Agammagagamaglobloblobloblobloinia酪氨酸激酶信号传导可以是用于控制PSORIAS的新型治疗方法。
抑制酪蛋白激酶2诱导酪氨酸激酶抑制剂抗性慢性骨髓性白血病细胞
慢性骨髓性白血病（CML）是一种以BCR-ABL癌基因为特征的髓增生性疾病。尽管用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行了高度治疗，但约有30％的患者对该治疗产生了抵抗力。要改善外部，需要确定新的治疗目标。在这里，我们探索了酪蛋白激酶2（CK2），作为CML治疗的潜在靶标。以前，我们在未反应tkis imatinib和dasatinib的患者中检测到Hsp90β丝氨酸226的磷酸化增加。该位点被CK2磷酸化，这也与CML对伊马替尼的抗性有关。在目前的工作中，我们建立了六个新型的伊马替尼和dasatinib-耐药的CML细胞系，所有这些细胞系都增加了CK2激活。A CK2抑制剂CX-4945，诱导亲本和抗性细胞系中CML细胞的细胞死亡。在某些情况下，CK2抑制也增强了TKI对细胞代谢活性的影响。在健康供体的正常单核血细胞和BCR-ABL负HL60细胞系中未观察到CK2抑制作用。我们的数据表明，即使在具有不同机制的TKI机制的细胞中，CK2激酶也支持CML细胞的生存能力，因此代表了潜在的治疗靶标。
蛋白激酶：其失调在致癌作用中的作用......
蛋白激酶属于磷酸转移酶超家族，通过磷酸化“激活”酶。生物体的激酶组是基因组中编码所有蛋白激酶的基因总集。激酶组中的某些突变与蛋白激酶失调有关，而蛋白激酶失调又会导致包括癌症在内的多种疾病和病症。在这篇综述中，我们通过对癌症相关表型进行分类并给出其蛋白激酶实例，简要讨论了蛋白激酶在各种生化过程中的作用。我们还讨论了各种技术，这些技术用于分析蛋白激酶的结构，并将它们与肿瘤发生中的作用联系起来。我们还讨论了蛋白激酶抑制剂和美国联邦药物管理局 (USFDA) 批准的药物，这些药物针对蛋白激酶，可以作为对抗蛋白激酶失调的药物，并减轻致癌原的影响。总体而言，本综述简要介绍了蛋白激酶的重要性、它们在失调致癌过程中的作用以及如何通过各种药物抑制它们以减轻其影响。
Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II抑制剂KN ...
摘要。背景/目标：软骨组织工程已普遍应用于关节软骨缺陷的治疗中，因为它在产生功能性工程软骨方面比传统方法更有效。尽管人类骨髓衍生的间充质干细胞（BM-MSC）的软骨分化已经很好地确定，但通常伴随着不希望的肥大。Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CAMKII）是离子通道途径中的至关重要的介体，已知与软骨肥大有关。因此，这项研究旨在通过抑制CAMKII激活来减少BM-MSC的肥大。材料和方法：在有或没有CAMKII抑制剂的软骨诱导下，在三维（3D）支架中培养BM-MSC，KN-93。培养后，研究了软骨发生和肥大的标记。结果：浓度为2.0μm的KN-93对BM-MSC的生存能力没有影响，而CAMKII的激活被抑制。与未处理的BM-MSC相比，第28天的Sry-box转录因子9和Aggrecan的表达显着上调。
人肺肿瘤衍生细胞模型中蛋白激酶 AKT 和 ERK1/2 之间的串扰
毫无疑问，细胞信号操控是抗癌治疗的关键策略。此外，细胞状态决定药物反应。因此，建立细胞状态和治疗敏感性之间的关系对于癌症疗法的发展至关重要。在个性化医疗时代，使用患者来源的离体细胞模型是将关键研究成果转化为临床应用的一种有前途的方法。在这里，我们专注于细胞对抗癌治疗耐药性的非致癌基因依赖性。使用一组具有各种干细胞和 EMT 相关标志物、不同程度的 ERK1/2 和 AKT 磷酸化以及对抗癌治疗反应的患者肺肿瘤衍生细胞系研究了对 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 通路抑制剂（关键细胞功能调节剂）的反应信号相关机制。研究激酶之间的相互作用是我们研究的目标。尽管 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 相互作用被认为是细胞系特异性的，其中致癌突变起着决定性作用，但我们证明了所有研究的细胞系中 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路之间存在负反馈回路，无论基因型和表型差异如何。我们的研究表明，各种不同的 ERK 信号抑制剂（selumetinib、trametinib 和 SCH772984）可增加 AKT 磷酸化，相反，AKT 抑制剂（capivasertib、idelalisib 和 AKT 抑制剂 VIII）可增加对照细胞和顺铂治疗细胞中的 ERK 磷酸化。然而，激酶之间的相互作用取决于细胞状态。 ERK 和 AKT 之间的反馈被局部粘连激酶抑制剂 PF573228 减弱，并且在悬浮生长的细胞中也是如此，这表明细胞外接触在调节激酶之间的串扰方面可能发挥着作用。此外，研究表明，MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路之间的相互作用可能取决于化疗刺激的强度。该研究强调了抗癌治疗期间细胞的空间位置和治疗强度的重要性。