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第 5 章 甲氨蝶呤的故事 220719dj3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 科学家 Emer
第五章 甲氨蝶呤的故事 220719dj3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 名誉科学家 分子药理学实验室 发育治疗学分部 美国国立癌症研究所 马里兰州贝塞斯达 kohnk@nih.gov 第五章 甲氨蝶呤的故事：叶酸类似物。 发现甲氨蝶呤作为抗白血病药物 二十世纪四十年代的急性白血病病情凶猛且致命，甚至没有办法减缓病情。这种可怕的疾病通常发生在儿童身上，是由异常白细胞不受控制地生长引起的：它们在骨髓中过度生长，阻碍了骨髓中正常的血细胞生成。结果导致红细胞消耗，从而导致贫血，抵抗感染所需的正常白细胞缺乏，以及防止出血所需的血小板减少。 1948 年 6 月，就在 Goodman、Gilman 及其同事报告氮芥具有淋巴瘤肿瘤溶解作用（Goodman 等人，1946 年）（见第 1 章）的两年后，哈佛医学院和波士顿儿童医院的 Sidney Farber 及其同事报告称，叶酸的类似物和拮抗剂氨基蝶呤能够减缓儿童白血病的进展（Farber 和 Diamond，1948 年）（图 5.1）。这是继氮芥之后加速癌症化疗时代的第二次突破。虽然它不是治愈方法，但它确实为治愈奠定了基础。氨基蝶呤是一种化学修饰的叶酸，已知可以抑制叶酸的作用。这种抑制会损害 DNA 和 RNA 合成构件的生产。因此，该药物会损害细胞生长和分裂的能力。
事先授权/医疗必要性
Xeljanz/Xeljanz XR（托法替尼）是一种 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子 (TNF) 阻滞剂反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成年患者。它可以作为单一疗法使用，也可以与甲氨蝶呤或其他非生物抗风湿药 (DMARD) 联合使用。1 常用于治疗类风湿性关节炎的非生物 DMARD 包括甲氨蝶呤、来氟米特和柳氮磺吡啶。2,3 Xeljanz/Xeljanz XR 还适用于治疗对一种或多种 TNF 阻滞剂反应不足或不耐受的活动性银屑病关节炎、活动性强直性脊柱炎和中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成年患者。 Xeljanz/Xeljanz 口服液适用于治疗对一种或多种 TNF 阻滞剂反应不足或不耐受的 2 岁及以上患者的活动性多关节型幼年特发性关节炎。使用限制：不建议将 Xeljanz/Xeljanz XR/Xeljanz 口服液与生物 DMARD 或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢菌素）联合使用。2. 覆盖标准 a：A. 类风湿性关节炎 (RA)
ACS 期刊电子投稿模板 - IRIS
摘要：剂量限制性毒性和患者之间显著的药代动力学差异常常使得药物难以安全有效地给药。用于监测患者特定药代动力学的分析方法缓慢而繁琐，进一步加剧了这一问题，这些方法不可避免地依赖于抽血和事后实验室分析。为了满足对改进“治疗药物监测”的迫切需求，我们正在开发基于电化学适体 (EAB) 的传感器，这是一种微创生物传感器架构，可以提供实时、秒级分辨率的生物体药物水平测量。EAB 传感器的一个主要优势是它们可推广到各种治疗剂的检测，因为它们不依赖于靶标的化学或酶反应性。然而，迄今为止，已证明可使用体内 EAB 传感器测量的四种治疗药物类别中，有三种与核酸结合是其作用方式的一部分，因此，该方法在多大程度上可以推广到不与核酸结合的治疗药物仍是一个悬而未决的问题。在这里，我们展示了在活体大鼠模型中，在按人体相关剂量给药后，对血浆甲氨蝶呤（一种抗代谢物（作用方式不依赖于 DNA 结合）化疗药物）进行实时体内测量。通过提供数百个药物浓度值，由此产生的秒级分辨率测量成功确定了关键的药代动力学参数，包括药物的消除率、血浆峰浓度和暴露（曲线下面积），精度达到前所未有的 5% 到 10%。凭借这种精度水平，我们可以轻松识别出即使是在健康大鼠中，在给予相同质量调整的甲氨蝶呤剂量的情况下，药物暴露量也存在显著（>2 倍）差异。通过提供实时、秒级分辨的甲氨蝶呤药代动力学窗口，此类测量可用于精确“个性化”这种毒性较大但又至关重要的化疗药物的给药。
COVID-19疫苗信息助推器（第三张）...
- 甲氨蝶呤 - 细胞感（霉酚酸盐）。环孢菌素，克莫司 - 所有生物制剂（例如Remicade, Simponi, Orencia, Cimzia, Enbrel, Humira, Actemra, Cosentyx, Taltz, Stelara, Benlysta, Xeljanz, Rinvoq, Olumiant) - Rituxan (talk to your provider about the timing of the booster) - Plaquenil (hydroxychloroquine) does NOT need to be stopped - Try to avoid促进酚和促进酚前24小时
COVID-19疫苗信息
- 甲氨蝶呤 - 细胞感（霉酚酸盐）。环孢菌素，克莫司 - 所有生物制剂（例如Remicade, Simponi, Orencia, Cimzia, Enbrel, Humira, Actemra, Cosentyx, Taltz, Stelara, Benlysta, Xeljanz, Rinvoq, Olumiant) - Rituxan (talk to your provider about the timing of the booster) - Plaquenil (hydroxychloroquine) does NOT need to be stopped - Try to avoid促进酚和促进酚前24小时
甲氨蝶呤治疗失败或疗效欠佳的中度或重度类风湿关节炎成年患者联合使用传统合成抗风湿药物进行治疗的疗效和安全性
改善病情的抗风湿药 (DMARDs) 是一类用于治疗与 RA 相关的体征和症状、减缓疾病进展和改善身体机能的药物。3 改善病情的抗风湿药有合成的 DMARDs 和生物的 DMARDs。3 合成的 DMARDs 是小分子，通常口服。3 这一类进一步分为常规合成 DMARDs (csDMARDs) 和靶向合成 DMARDs (tsDMARDs)。csDMARDs 包括甲氨蝶呤（有口服和注射剂型）、柳氮磺吡啶、羟氯喹和来氟米特。tsDMARDs 包括 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼。3 生物的 DMARDs (bDMARDs) 是大型蛋白质，其针对免疫反应的特定成分并通过肠胃外给药。 2,3 包括肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂和非 TNF 抑制剂。2,3
巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛患者的体液和细胞 SARS-CoV-2 疫苗反应
摘要 目的 巨细胞动脉炎 (GCA) 和风湿性多肌痛 (PMR) 是影响 50 岁以上人群的重叠性自身炎症性疾病。这些疾病可用免疫抑制药物治疗，例如泼尼松龙、甲氨蝶呤、来氟米特和托珠单抗。在本研究中，我们评估了 SARS-CoV-2 疫苗在这些疾病中的免疫原性和安全性（基于体液免疫和细胞免疫）。方法 患者（n=45 名 GCA，n=33 名 PMR）两次到门诊就诊：接种疫苗前和第二剂（BNT162b2 或 ChAdOx1 疫苗）接种后 4 周。排除先前感染过 SARS-CoV-2 的患者。在接种疫苗前和接种疫苗后的样本中，评估抗 Spike 抗体浓度，并与年龄、性别和疫苗匹配的对照组（n=98）进行比较。此外，通过 IFN-γ ELIspot 测定评估了 SARS-CoV-2 刺突特异性 T 细胞的频率，并记录了副作用和疾病活动。结果与对照组相比，GCA/PMR 患者的抗体浓度没有降低。然而，线性回归分析显示，甲氨蝶呤和 >10 mg/天泼尼松龙的使用与 GCA/PMR 患者的抗体浓度降低显着相关。通过 ELIspot 测定评估，67% 的 GCA/PMR 患者存在细胞免疫的证据。使用 >10 mg/天泼尼松龙的患者细胞免疫力降低。重要的是，接种疫苗不会导致显着的副作用或疾病活动性变化。结论 SARS-CoV-2 疫苗接种对 GCA/PMR 患者是安全的，免疫原性与其他老年人相当。然而，使用甲氨蝶呤和特别是 >10 mg/天泼尼松龙的患者确实表现出较低的疫苗反应，这证实了其他自身炎症患者群体中的发现。因此，这些患者可能面临更高的（甚至可能是严重的）突破性 SARS-CoV-2 感染风险。
Simponi ARIA事先授权政策
•少年特发性关节炎（JIA）：美国风湿病学院（ACR）和关节炎治疗JIA（2021）的指南（2021），这些基金会涉及寡头关节炎和颞下颌关节（TMJ）关节炎。对于少见性关节炎，建议在常规合成疾病抗疾病药物（DMARD）进行试验后使用生物学。9在TMJ关节炎患者中，预定的非甾体类抗炎药（NSAIDS）和/或关节内糖皮质激素建议是一线。如果反应不足或不宽容，生物学是一种治疗选择。此外，鉴于TMJ关节炎的影响和破坏性性质，经常适合生物学±常规合成DMARD（甲氨蝶呤首选）的快速升级。在这些准则中，没有应为JIA启动的首选生物学。Simponi（未指定的golimoumab，途径）是ACR/关节炎基金会的TNFIS之一，用于治疗Jia（2019）针对少年非系统性多性关节炎，Sacroiliisis和Enthesisis的TNFI。4 TNFIS是建议用于多重关节炎，s骨炎，肠炎的生物制剂。建议在其他疗法之后进行生物制剂（例如，遵循常规的活性多重关节炎的合成DMARD或遵循非甾体类抗炎性药物[NSAID]，用于患有s骨炎或肠炎的活性JIA）。•银屑病关节炎：ACR（2019年）的指南建议其他生物制剂中的TNFI，用于用于治疗的牛皮癣关节炎患者，以及先前接受过口腔疗法治疗的患者。全部但是，在某些情况下，与其他常规疗法相比，具有生物药的初始治疗可能比其他常规疗法更喜欢（例如，如果涉及高危关节，例如颈椎，腕部或髋关节；高疾病活动；和/或被认为是判处高危关节损害的高风险）。5•类风湿关节炎：ACR（2021）的指南建议添加生物学或靶向合成DMARD，以服用最大耐受剂量的甲氨蝶呤，而甲氨蝶呤不适合目标。6•脊椎关节炎：强直性脊柱炎和非影像学轴向脊椎关节炎指南，美国ACR/Spondylitis Association/Spondylohrohrthis Researty and Heartn网络（2019）发表了ACR/Spondylishis Association（2019）。2在对TNFI的主要无响应之后，建议使用白介素（IL）-17阻滞剂；但是，如果患者是次要的无反应者，则建议在退出课堂上进行第二个TNFI。在患有TNFI禁忌症的患者中，建议使用IL-17阻滞剂，例如甲氨蝶呤或磺胺吡啶等传统口服剂。P Olicy S Tatement建议先验授权以进行辛波尼ARIA的处方福利覆盖范围。由于评估和诊断接受辛波内波尼ARIA治疗的患者以及不良事件和长期疗效所需的监测所需的专业技能，因此初步批准要求辛波诺尼ARIA应由或与专门处理该病情治疗的医生开处方或与医生进行协商。
EMA：CHMP会议亮点获批准...
每瓶 100 ml 注射液可用于治疗年龄在 2 岁及以上的活动性多关节型幼年特发性关节炎 (pJIA；类风湿因子阳性或阴性多关节炎和延长性少关节炎)，这些患者之前接受过传统合成 DMARDs (csDMARDs) 治疗但效果不佳。 Sarilumab 可单独使用或与甲氨蝶呤联合使用。预充注射器中的150毫克和200毫克注射液的适应症保持不变（成人中度至重度活动性类风湿性关节炎）。
探索药物安全：社区药房的新 ISMP 最佳实践
a. 在生产过程中安装并使用条形码验证来扫描每个药品或疫苗包装或容器 b. 在输入药物订单时，在电子系统中使用口服甲氨蝶呤的每周给药方案默认值 c. 使用标准协议验证患者身份，仅使用一个患者标识符 d. 在开具、分配和测量口服液体药物时，使用毫升 (mL) 作为计量单位