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World File Search System血癌
超越 IC50 - 酶抑制治疗中药物耐药性的计算动态模型
耐药性是癌症和传染病治疗的一大临床障碍。慢性粒细胞白血病 (CML) 是一种用 Abl1 抑制剂治疗的血癌，通常被视为靶向治疗和耐药性的模型。大约四分之一的患者对一线治疗产生耐药性。耐药性的最常见原因是 Abl1 酶突变。不同的突变型 Abl1 酶对不同的 Abl1 抑制剂表现出耐药性，而导致对各种突变和抑制剂组合产生耐药性的机制尚不完全清楚，因此选择 Abl1 抑制剂进行治疗是一项艰巨的任务。我们开发了一个基于催化、抑制和药代动力学信息的模型，并将其应用于研究三种 Abl1 抑制剂对 Abl1 酶突变体的影响。从这个模型中，我们表明，产物形成率的相对下降（本研究中定义为“抑制降低能力”）比检查突变体的产物形成率或倍数 IC 50 值的大小更能指示耐药性。我们还研究了指导治疗选择的当前想法和实践，并提出了选择可以提高疗效从而对患者结果产生积极影响的治疗方法的新参数。
无监督机器学习揭示胶质母细胞瘤肿瘤细胞的风险分层
摘要 癌症研究的一个目标是揭示与持续临床结果相关的细胞亚群，以产生新的治疗和生物标志物假设。我们引入了一种机器学习算法，即风险评估群体识别 (RAPID)，该算法是无人监督和自动化的，可识别表型不同的细胞群，并确定这些群体是否分层患者生存。利用来自 28 个胶质母细胞瘤的 200 万个细胞的试点质谱流式细胞术数据集，RAPID 识别出其丰度独立且连续地分层患者生存的肿瘤细胞。工作流程中的统计验证包括重复运行随机步骤和细胞子采样。生物学验证使用正交平台、免疫组织化学和 73 名胶质母细胞瘤患者的更大队列来确认试点队列的发现。RAPID 还使用已发表的血癌数据进行了验证，以找到已知的风险分层细胞和特征。因此，RAPID 提供了一种自动化、无人监督的方法，可使用来自患者样本的流式细胞术数据来查找具有统计学和生物学意义的细胞。
急性髓系白血病对小分子药物的耐药机制
AML 是一种侵袭性血癌，其特征是恶性造血干细胞和祖细胞不受控制地增殖。全面的基因组研究揭示了这种疾病的遗传复杂性，从而导致了更完善的分类系统和风险分层 [ 1 – 4 ]。长期以来，AML 的治疗纯粹以化疗为基础，阿糖胞苷和蒽环类药物是大多数一线治疗中的标准治疗方法 [ 5 , 6 ]。然而，随着对该疾病遗传异质性的了解不断增加，以及相关针对遗传病变的药物的开发努力，治疗前景开始发生变化。2017 年，FLT3 抑制剂米哚妥林是首个获得当局批准的 AML 小分子 [ 7 ]。从那时起，已经开发了大量小分子。这些抑制剂已经获批或目前处于临床前或临床试验的不同阶段。尽管这些药物在临床上取得了无可争议的成功，但原发性耐药或复发是一个巨大的临床问题。因此，了解和克服耐药机制是临床医生和研究人员面临的一项重大挑战。在这篇综述中，我们重点介绍了目前对临床上最相关、权威机构批准的 AML 小分子药物的遗传和非遗传耐药机制的了解。这些药物包括各种 FLT3 抑制剂、IDH1/IDH2 抑制剂和
人类 T 细胞的大规模并行敲入工程
靶向基因敲入在细胞治疗中的应用效率普遍较低，规模有限。本研究开发了CLASH系统，该系统能够实现高效、高通量的基因敲入工程。在CLASH中，Cas12a/Cpf1 mRNA与混合腺相关病毒结合，通过大规模并行同源定向修复介导同时基因编辑和精准转基因敲入，从而产生一个稳定整合的突变变体池，每个变体都具有靶向基因编辑功能。我们将该技术应用于原代人T细胞，并使用CD3、CD8和CD4 T细胞在血癌和实体瘤模型中进行了时间进程式CLASH实验，从而实现了有利的CAR-T变体的混合生成和无偏选择。 CLASH 实验中出现了一种独特的 CRISPR RNA (crRNA)，它可以在 CAR-T 中生成 PRDM1 的外显子 3 跳跃突变，从而增强这些细胞的增殖、干细胞样特性、中枢记忆和寿命，从而在多种癌症模型（包括实体瘤模型）中提高体内疗效。CLASH 的多功能性使其广泛应用于各种细胞和治疗工程应用。
中国抗癌药物价格谈判与定价
在这项观察性研究中，我们通过中国的国家医保药品目录 (NRDL) 确定了 2017 年至 2022 年期间成功谈判的抗癌药物适应症。我们排除了已列入 NRDL 的药品适应症扩展、儿科用药适应症以及缺乏相应临床试验的适应症。我们通过查阅国家药品监督管理局药品审评中心发布的审查报告或药品标签来确定纳入适应症的关键临床试验。我们根据公开的价格计算治疗成本作为结果指标，并从关键临床试验的出版物中收集了临床价值数据，包括安全性、生存率、生活质量和总体缓解率 (ORR)。使用回归分析分析了谈判前后药品成本与临床价值之间的关联。我们还研究了价格谈判是否导致给定值的治疗成本变化减少。我们纳入了 103 种抗癌药物适应症，主要用于治疗血癌、肺癌和乳腺癌，其中 76 种由随机对照试验支持，27 种由单臂临床试验支持。价格谈判后，整个样本的中位治疗费用从 34,460.72 美元（四分位距 (IQR)：19,990.49 至 55,441.66）降至 13,688.79 美元（IQR：7,746.97 至 21,750.97）（P < 0.001）。价格谈判前，生存期每延长一个月，治疗费用就会增加 3.4%（95% 置信区间 (CI) [2.1, 4.8]，P < 0.001）
使用扰动筛选对癌症中的合成致死相互作用进行通路驱动分析
当直接针对驱动基因不可行时，合成致死为开发有效的癌症治疗干预措施提供了一种有前途的方法。在本研究中，我们全面分析了大规模 CRISPR、shRNA 和 PRISM 筛选，以确定泛癌症和 12 种单独癌症类型中潜在的合成致死 (SL) 相互作用，使用一种新的计算框架，该框架利用关键驱动基因的生物学功能和信号通路信息来减轻不同癌细胞系中背景基因改变的混杂影响。这种方法已成功鉴定出几种假定的 SL 相互作用，包括泛癌症中的 KRAS-MAP3K2 和 APC-TCF7L2，以及肝癌、血癌、皮肤癌和胃癌中的 CCND1-METTL1、TP53-FRS3、SMO-MDM2 和 CCNE1-MTOR。此外，我们通过 PRISM 药物筛选提出了几种 FDA 批准的针对各种癌症类型的癌症靶向药物，例如用于治疗 VHL 突变肾癌的卡巴他赛和用于治疗 NRAS 或 KRAS 突变肺癌的阿来替尼。利用通路信息可以增强 shRNA 和 CRISPR 筛选的一致性，并提供临床相关发现，例如 SRC 抑制剂达沙替尼对 WNT 信号通路突变的结肠直肠癌患者的潜在疗效。这些分析表明，考虑信号通路信息可以识别更有希望的 SL 相互作用。
针对血液系统恶性肿瘤中的巨噬细胞
摘要 越来越多的证据表明，通过先天免疫检查点诱导的吞噬作用检测和清除癌细胞在肿瘤介导的免疫逃逸中起着重要作用。最详尽的先天免疫检查点是“别吃我”信号，包括 CD47/信号调节蛋白 α 轴 (SIRPα)、PD-1/PD-L1 轴、CD24/SIGLEC-10 轴和 MHC-I/LILRB1 轴。已经开发出分子来阻断这些途径并增强对肿瘤的吞噬活性。多项临床研究已经调查了 CD47 阻断剂单独使用或与现有疗法联合使用在血液系统恶性肿瘤中的安全性和有效性，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)、急性髓细胞白血病 (AML) 和淋巴瘤。然而，只有少数患者对单独这些治疗有显著反应。将 CD47 阻断剂与其他治疗方式相结合正在临床研究中，早期结果表明具有协同治疗作用。正在探索用双特异性抗体靶向巨噬细胞用于血癌治疗。此外，将促肿瘤巨噬细胞重编程为抗肿瘤巨噬细胞和 CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 表现出抗肿瘤活性。在这篇综述中，我们阐明了血液系统恶性肿瘤中不同类型的巨噬细胞靶向策略，从临床前实验到临床试验，并概述了正在开发的潜在治疗方法。关键词：巨噬细胞、CD47、SIRPα、PD-1/PD-L1、CD24/SIGLEC-10、MHC-I/LILRB1/2、CSF1R 抑制剂、BsAbs、MARCO、TLR 激动剂、Tim-4、CAR-M
AZD0486 的剂量不断增加，这是一种新型 CD19xCD3 T 细胞
1 美国宾夕法尼亚州匹兹堡 UPMC Hillman 癌症中心 Lemieux 血癌中心；2 美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心；3 美国北卡罗来纳州夏洛特 Atrium Health Levine 癌症研究所；4 韩国首尔国立大学医院；5 韩国首尔天主教大学医学院首尔圣玛丽医院；6 日本东京日本癌症研究基金会癌症研究所医院；7 美国威斯康星州密尔沃基威斯康星医学院；8 美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心；9 韩国首尔蔚山大学医学院峨山医学中心；10 澳大利亚维多利亚州墨尔本阿尔弗雷德医院和莫纳什大学；11 日本东京国家癌症中心医院；12 美国新泽西州新不伦瑞克罗格斯癌症研究所； 13 诺顿癌症研究所，诺顿医疗保健中心，美国肯塔基州路易斯维尔；14 莎拉坎农移植和细胞治疗中心，圣大卫南奥斯汀医疗中心，美国德克萨斯州奥斯汀；15 阿斯利康，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆；16 阿斯利康，美国加利福尼亚州南旧金山；17 阿斯利康，美国纽约州纽约；18 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所，美国佛罗里达州坦帕
推进 AML 治疗
急性髓系白血病 (AML) 是一种恶性程度较高的血癌，预后较差。尽管同种异体造血干细胞移植和高剂量化疗等治疗方法在某些情况下可能治愈年轻患者，但复发和治疗相关毒性等挑战仍然十分严峻。联合疗法一直是 AML 治疗的基石，通过利用多种药物的协同作用来提高疗效。然而，AML 的高毒性水平和遗传异质性使确定有效且普遍适用的药物方案变得复杂。为了应对这些挑战，我们引入了 CoPISA 工作流程（组合药物的蛋白质组整体溶解度/稳定性改变分析），这是一种创新方法，旨在专门研究联合疗法中的药物-靶标相互作用。CoPISA 可检测仅在两种药物一起使用时发生的蛋白质溶解度/稳定性变化，揭示单一药物治疗无法实现的协同机制。我们将这种方法应用于我们小组之前推出的两种高效低毒的 AML 药物组合：LY3009120-sapanisertib (LS) 和 ruxolitinib-ulixertinib (RU)。CoPISA 工作流程利用先进的蛋白质组学工具来研究主要和次要靶标效应，从而更深入地了解联合疗法如何影响多种信号通路以克服耐药性。此外，我们提出了一个称为“联合抑制”的新概念，其中药物的联合作用会诱导单个药物无法实现的生物反应。这种方法为组合疗法的设计带来了变革，并为 AML 和其他复杂疾病的更有效治疗提供了新方向。
有关带状疱疹 (带状疱疹) Shingrix 疫苗的信息
什么是带状疱疹？ 带状疱疹 (Herpes Zoster) 是一种神经及其周围皮肤的感染。它是由水痘带状疱疹病毒 (VZV) 引起的。感染会引起疼痛，并且可能会出现皮疹或水泡。VZV 是导致水痘的同一种病毒。如果您得过水痘，病毒可能会潜伏（或处于非活动状态）在您的神经中，并在以后的生活中重新激活。重新激活可能发生在您首次感染 VZV 数十年后。通常，免疫系统会控制病毒，但化疗、免疫疗法和放疗会削弱免疫系统，随着年龄的增长，我们的免疫力会下降。为什么要开发疫苗？疫苗有助于预防老年人的带状疱疹。它会降低您患带状疱疹的几率，但如果您确实得了带状疱疹，症状会较轻，持续时间不会太长。目前有两种疫苗可供选择，Zostavax 和 Shingrix。 Zostavax 含有活的但减毒的病毒，而 Shingrix 含有非活病毒。正在接受化疗、靶向治疗、免疫治疗或放疗的人应该接种疫苗吗？是的。卫生部建议 70-79 岁的人接种疫苗。如果您正在接受或在过去 6 个月内曾经接受过化疗、靶向治疗、放疗或免疫治疗，则必须接种灭活疫苗（Shingrix）。Shingrix 的供应有限，因此目前只有 70-79 岁年龄组的人群会定期接种疫苗。如果您患有任何类型的血癌，请咨询您的医院团队，因为您可能需要接种灭活疫苗（Shingrix），即使您的治疗是在 6 个月前开始的，或者即使您根本没有接受过任何治疗。如果您接受过干细胞移植或 CAR-T 治疗，请咨询您的医院团队。