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World File Search System血红蛋白
编辑 γ 珠蛋白阻遏物结合位点可恢复胎儿血红蛋白合成并纠正镰状细胞病表型
镰状细胞病 (SCD) 是由成人血红蛋白 (Hb) 链中的单个氨基酸变化引起的，这种变化会导致 Hb 聚合和红细胞 (RBC) 镰状化。导致胎儿 珠蛋白在成年期产生的突变共同遗传，胎儿 Hb 的遗传性持续性 (HPFH) 降低了 SCD 的临床严重程度。HBG 珠蛋白启动子中的 HPFH 突变会破坏阻遏物 BCL11A 和 LRF 的结合位点。我们使用 CRISPR-Cas9 通过产生插入和缺失来模拟 HBG 启动子中的 HPFH 突变，从而导致已知和推定的阻遏物结合位点的破坏。编辑患者来源的造血干/祖细胞 (HSPC) 中的 LRF 结合位点可导致 珠蛋白去阻遏和镰状表型的纠正。用靶向 LRF 结合位点的 gRNA 处理的 HSPC 异种移植在重新植入 HSPC 方面表现出较高的编辑效率。这项研究确定了 LRF 结合位点是基因组编辑治疗 SCD 的有力靶点。
高血红蛋白糖糖指数与糖尿病风险增加有关：中国基于人群的同类研究高血红蛋白糖糖指数与糖尿病风险增加有关：中国基于人群的同类研究
在过去的二十年中，在临床实践中，糖化血红蛋白（HBA1C）已普遍用于糖尿病患者的筛查，诊断和血糖控制监测（1、2）。HBA1C被认为是一个重要的生物标志物，表明在8 - 12周内的平均血糖水平（3）。但是，HBA1C并不是评估慢性血糖的一小中所有指标，它忽略了HBA1C与平均葡萄糖之间关系的个体间变化（4，5）。在2002年，Hempe等。开发并验证了血红蛋白糖基化指数（HGI），以量化HBA1C和平均血糖（MBG）水平之间的个体间一致差异（6）。HGI是一个指标，描述了HBA1C或个体倾向的血红蛋白倾向的个体生物学变异，这是影响HBA1C结果的另一个主要因素，除了血糖浓度以外（3，7）。HGI计算为测量的HBA1C减去预测的HbA1c。最初通过将日期匹配的MBG插入源自测量的HBA1C和MBG的线性回归方程中来计算预测的HBA1C。一些研究证实了使用禁食等离子体葡萄糖（FPG）评估预测的HbA1c并计算HGI是可行的（8、9）。大多数先前的研究主要报道了HGI和糖尿病并发症之间的关联。升高的HGI可能通过炎症和高级糖基化终产物（年龄）的形成促进糖尿病并发症（10，11）。但是，只有少数研究研究了HGI对葡萄糖代谢的影响。现有文献表明，HGI是1型或2型糖尿病患者糖尿病并发症风险的有力预测指标（12，13）。最近在意大利进行的一项研究表明，与HGI低的患者相比，没有HGI较高的糖尿病患者的禁食胰岛素水平较高，胰岛素抵抗更严重（14）。此外，较高的HGI似乎与年龄，肥胖症和血脂异常有关，这是糖尿病的危险因素（10，15，16）。基于以前的研究（10，14 - 16），我们假设HGI高的人可能患有糖尿病的风险增加。因此，当前的研究旨在使用前瞻性队列研究设计，研究中国人群中HGI与糖尿病的发生率之间的关联。
没有糖尿病的个体糖化血红蛋白水平与牙周炎阶段之间的关系
血糖控制似乎对期刊和糖尿病之间的关系产生了重大影响。当前的研究旨在研究被认为是正常性患者的牙周炎阶段与血红蛋白A1C（HBA1C）水平之间的关联。该研究中总共有135名患者（100名女性和35名男性），其中未包括糖尿病史。参与者的平均年龄为38.4岁。所有患者都进行了全口检查。牙周诊断是根据2017年世界牙周疾病分类的世界研讨会确定的。使用椅子HBA1C分析仪评估患者的血糖状态。90例患者被诊断出患有牙周炎。较高的平均HBA1C水平与牙周炎的不同阶段有关（p <0.01）。大多数非诊断患者中的大多数非糖尿病患者均为非糖尿病组（67％），而大多数牙周炎患者则在未诊断的糖尿病前组（I和II阶段的47％，44％的III和IV阶段组的47％）中（III和IV组的44％）（P <0.001）（P <0.001）。牙周炎与以前未诊断患有糖尿病的患者的元素糖化血红蛋白水平显着相关，而在III期和IV期牙周炎患者中，HBA1C水平的升高更为明显。
单个i.v.的体内基础编辑注射载体治疗血红蛋白病
患有β-丘脑贫血或镰状细胞疾病的个体以及具有30％胎儿血红蛋白（HBF）的胎儿血红蛋白（HPFH）的遗传性持久性似乎无症状。在这里，我们使用了非整合HDAD5/35 ++矢量，该矢量表达了腺嘌呤基础编辑器（ABE8E）的高效，准确的版本（在体内安装A –113 A> g HPFH突变中，在健康CD46/β-yac小鼠中含有人β-糖的γ-蛋白启动子中的γ-蛋白启动子中的γ-蛋白启动子。我们的体内造血干细胞（HSC）编辑/选择策略仅涉及S.C.和i.v.注射，不需要骨髓和HSC移植。在CD46/β-YAC小鼠中的体内HSC碱基编辑中导致> 60％–113 A> g转化率，β-蛋白的30％γ-球蛋白在70％的红细胞中表达。 重要的是，未检测到在圆形序列或计算机中预测的位点的脱靶编辑。 此外，RNA-Seq没有发现体内编辑小鼠的转录组的临界变化。 在体外，在β-thal症和镰状细胞疾病患者的HSC中，基本编辑器载体介导的有效效率–113 A> g转化和γ-珠蛋白表达的重新激活，并随后对等肌酸细胞的表型校正。 由于我们的体内基础编辑策略在技术上是安全且技术简单的，因此它具有流行血红蛋白病的发展中国家的临床应用。导致> 60％–113 A> g转化率，β-蛋白的30％γ-球蛋白在70％的红细胞中表达。重要的是，未检测到在圆形序列或计算机中预测的位点的脱靶编辑。此外，RNA-Seq没有发现体内编辑小鼠的转录组的临界变化。在体外，在β-thal症和镰状细胞疾病患者的HSC中，基本编辑器载体介导的有效效率–113 A> g转化和γ-珠蛋白表达的重新激活，并随后对等肌酸细胞的表型校正。由于我们的体内基础编辑策略在技术上是安全且技术简单的，因此它具有流行血红蛋白病的发展中国家的临床应用。
通过单次静脉注射载体进行体内碱基编辑以治疗血红蛋白病
简介 自体造血干细胞 (HSC) 基因疗法治疗血红蛋白病已显示出良好的临床疗效 (1–4)。然而，目前的方案包括分离患者 HSC、使用整合载体进行体外基因改造以及在骨髓毒性 BM 调理后重新输注改造后的 HSC，这些方案在技术上很复杂且成本高昂。我们正试图开发一种体内 HSC 基因治疗方法，这种方法不需要骨髓消融和整合载体，而且在技术上更容易。在这种方法中，我们使用衣壳修饰的辅助依赖性 HDAd5/35++ 载体 (1, 2)。这些载体靶向 CD46，这是一种在原始 HSC 上表达的受体 (2, 3)。在通过常规用于 HSC 动员/收获的药剂将 HSC 从 BM 动员后，将 HDAd5/35++ 载体静脉注射。动员的 HSC 在周围时被转导。大部分 HSC 返回 BM。动员造血干细胞对于体内转导至关重要，因为在骨髓中，造血干细胞被细胞外基质蛋白包围（4），基因转移载体无法接触（2）。为了扩增体内转导的造血干细胞，我们目前使用一种基于突变 O 6 -甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（mgmt P140K）基因的体内选择机制，该基因可产生对 O 6 -BG/BCNU 的抗性
血红蛋白A1C I.政策描述II。相关...
CMS Centers For Medicare and Medicaid Services CV Coefficient of variation CVA Cerebrovascular accident CVD Cardiovascular disease DCCT Diabetes Control and Complications Trial FA Fructosamine FDA Food and Drug Administration FPG Fasting plasma glucose GA Glycated albumin GDM Gestational diabetes mellitus HbA1c Hemoglobin A1C/Glycated血红蛋白HDL高密度脂蛋白HIV/有助于人类免疫缺陷病毒，获得免疫缺陷综合征HPLC HPLC高效液相色谱液色谱法IFCC国际临床化学联合临床化学IFG损害葡萄糖葡萄糖IgT葡萄糖IgT葡萄糖耐受性IGTHINE疾病ISPAIG ISPAIG ISPAD KIDNEIDE ISPAD KIDERATE ISPADERCER ISPADECTORCER ISPADECTORCER ISPECTIGER： Improving Global Outcomes Diabetes Working Group LDTs Laboratory developed tests MACE Major adverse cardiovascular events MODY Maturity-onset diabetes of the young NACB National Academy of Clinical Biochemistry NGSP National Glycohemoglobin Standardization Program NICE National Institute for Health and Care Excellence OGTT Oral glucose tolerance test OR Odds ratio POC Point of care ROC- AUC Receiver operative特征，曲线下的区域SES社会经济地位SMBG血糖T1D 1型糖尿病的自我监控TIA瞬时缺血性攻击USPSTF美国预防服务工作组谁世界卫生组织
定向域间运动使 IsdH 金黄色葡萄球菌受体能够从人体血红蛋白中快速提取血红素
致病性金黄色葡萄球菌利用 IsdH 表面受体主动从人类血红蛋白 (Hb) 中获取铁。血红素提取由受体内的三域单元介导，该单元包含其第二 (N2) 和第三 (N3) NEAT 域，由螺旋连接域连接。提取发生在动态复合体中，其中受体与每个珠蛋白链结合；N2 域与 Hb 紧密结合，而受体内大量的域间运动使其 N3 域能够暂时扭曲珠蛋白的血红素口袋。使用分子模拟结合马尔可夫模型，以及停流实验来定量测量血红素转移动力学，我们表明受体内的定向域间运动在提取过程中起着关键作用。N3 域运动的方向性和血红素提取的速率由连接 N2 和连接域的短而灵活的域间系绳内的氨基酸控制。在野生型受体中，源自系链的定向运动使 N3 域能够填充能够扭曲 Hb 口袋的配置，而含有改变的系链的突变受体不太能够采用这些构象并通过间接过程缓慢捕获血红素，其中 Hb 首先将血红素释放到溶剂中。因此，我们的结果表明 IsdH 受体内的域间运动在其能力中起着关键作用
定向域间运动使 IsdH 金黄色葡萄球菌受体能够从人体血红蛋白中快速提取血红素
致病性金黄色葡萄球菌利用 IsdH 表面受体主动从人类血红蛋白 (Hb) 中获取铁。血红素提取由受体内的三域单元介导，该单元包含其第二 (N2) 和第三 (N3) NEAT 域，由螺旋连接域连接。提取发生在动态复合体中，其中受体与每个珠蛋白链结合；N2 域与 Hb 紧密结合，而受体内大量的域间运动使其 N3 域能够暂时扭曲珠蛋白的血红素口袋。使用分子模拟结合马尔可夫模型，以及停流实验定量测量血红素转移动力学，我们表明受体内的定向域间运动在提取过程中起着关键作用。N3 域运动的方向性和血红素提取的速率由连接 N2 和连接域的短而灵活的域间系绳内的氨基酸控制。在野生型受体中，源自系链的定向运动使 N3 域能够填充能够扭曲 Hb 口袋的配置，而含有改变的系链的突变受体不太能够采用这些构象异构体并通过间接过程缓慢捕获血红素，其中 Hb 首先将血红素释放到溶剂中。因此，我们的结果表明 IsdH 受体内的域间运动在其能力中起着关键作用
应用碱基编辑治疗β-血红蛋白病
本报告包含《1995 年私人证券诉讼改革法》所定义的前瞻性陈述。此类前瞻性陈述包括以下方面的陈述：临床前研究和研发计划的启动、时间安排、进展和结果，包括我们产品线的推进，包括 BEAM-101 和 BEAM-102 的推进；以及我们技术的治疗应用和潜力，包括我们通过碱基编辑为患者开发终身、治愈性、精准基因药物的潜力，所有这些都受已知和未知的重要风险、不确定性和其他因素的影响，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就、市场趋势或行业结果与此类前瞻性陈述所表达或暗示的结果存在重大差异。因此，本文中包含的任何非历史事实陈述都可能是前瞻性陈述，应按此类陈述进行评估。在不限制前述条款的情况下，“预期”、“预计”、“建议”、“计划”、“愿景”、“相信”、“打算”、“项目”、“预测”、“估计”、“目标”、“预测”、“潜在”、“应该”、“可以”、“会”、“可能”、“或许”、“将”及其否定词和类似词语和表达旨在识别前瞻性陈述。每项前瞻性陈述都受重大风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与该陈述中表达或暗示的结果存在重大差异，包括但不限于与以下方面相关的风险和不确定性：我们开发、获得监管部门批准和商业化我们候选产品的能力，这可能需要比计划更长的时间或花费更多；我们筹集额外资金的能力，但可能无法获得；我们为产品候选物获得、维持和执行专利和其他知识产权保护的能力；COVID-19 疫情的潜在影响；我们候选产品的临床前测试以及临床前研究和临床试验的初步或中期数据可能无法预测正在进行或后续临床试验的结果或成功；我们临床试验的启动和招募可能比预期的要长；我们的候选产品可能会遇到制造或供应中断或失败；与竞争产品相关的风险；以及“风险因素摘要”和“风险因素”标题下以及我们截至 2020 年 12 月 31 日的年度报告 10-K 表、截至 2021 年 3 月 31 日的季度报告 10-Q 表、截至 2021 年 6 月 30 日的季度报告 10-Q 表、截至 2021 年 9 月 30 日的季度报告以及随后向美国证券交易委员会（“SEC”）提交的任何文件中确定的其他风险和不确定性，这些文件可在美国证券交易委员会网站 www.sec.gov 上查阅。更多信息将通过我们的年度和季度报告以及我们不时向美国证券交易委员会提交的其他文件提供。这些前瞻性陈述仅代表截至本陈述之日的观点。可能导致我们的实际结果不同的因素或事件可能不时出现，我们不可能预测所有因素或事件。除非适用法律另有规定，否则我们不承担更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来发展还是其他原因。
通过腺嘌呤碱基编辑将HBS转换为HB G-Makassar与正常血红蛋白功能兼容 对体内基础编辑的LNP优化通过腺嘌呤碱基编辑将HBS转换为HB G-Makassar与正常血红蛋白功能兼容对体内基础编辑的LNP优化
Yamano，Takashi和Al。 单元格165.4（2016）：949-962; Old，Ayal和自然运动33.9（2015）：NBT-3290； Yin，Hao和Nature Biotechnology 35.12（2017）：1179-1187; Finn，Jonathan D.和Al。 报告22.9（2018）：2227-2235。Yamano，Takashi和Al。单元格165.4（2016）：949-962; Old，Ayal和自然运动33.9（2015）：NBT-3290； Yin，Hao和Nature Biotechnology 35.12（2017）：1179-1187; Finn，Jonathan D.和Al。报告22.9（2018）：2227-2235。